劲方医药：口服KRAS G12D抑制剂（GFH375）进入II期临床研究

近日，劲方医药宣布，其口服小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375单药疗法进入II期研究阶段，将评估GFH375在KRAS G12D突变的多种晚期实体瘤患者中的疗效、安全性和药代动力学特征，包括晚期胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌（G12D突变比例较高的三类癌种）等患者。
这项开放标签、多中心研究近期将在上海市胸科医院、中国医学科学院肿瘤医院等近20家中心开展，目前首例患者已入组并完成首次给药。
资料显示，RAS基因突变为人类最早发现的原癌突变基因之一，RAS蛋白数十年来也被曾称为“不可成药”靶点。目前全球范围内已有四款KRAS G12C抑制剂问世，KRAS突变最常见分型G12D的抑制剂开发，则成为国内外RAS靶向疗法企业的下一个目标。
立足于国内首个上市KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞的一体化研发经验，劲方医药在KRAS G12D抑制剂开发领域已进入国内第一梯队。
据悉，GFH375于2024年6月在国内获批进入I/II期试验，治疗KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者。此项研究Leading PI为上海市胸科医院陆舜教授，I期研究显示GFH375的安全性/耐受性良好，最新研究数据预计将在今年的国际学术会议上公布。
据2024年AACR年会壁报显示，GFH375通过独特机制作用于活化/失活状态的KRAS G12D突变蛋白，选择性抑制KRAS G12D突变肿瘤细胞内的KRAS通路信号传递和细胞增殖；在临床前研究中，GFH375初步展现了良好的安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及可用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的治疗前景。
目前劲方基于已上市产品氟泽雷塞，已经建立起稳、快、全、新的RAS疗法矩阵；除G12C、G12D选择性抑制剂之外，劲方管线中还包括不同类型的泛RAS抑制剂。其中，采用独特三复合物机制的Pan RAS (ON)分子胶GFH276系列产品也已进入临床申报阶段，相较于其他同类靶向药，临床前研究显示劲方Pan RAS (ON) 系列分子可在更低口服剂量下实现肿瘤退缩。
此外，劲方新型抗体偶联药物平台FAScon瞄准RAS通路上下游协同机制，以靶向药类型的有效载荷结合治疗型抗体构建新型偶联药物，有望提升药效及安全性，目前FAScon平台已初具规模且首个产品GFS784进入临床申报阶段。
RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。

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