南方科技大学田雷蕾《Angew》：NIR-II发光的寡核苷酸接枝π-共轭聚合物用于

有机π共轭聚合物（CPs）是一类具有独特电子离域结构和光学性质的大分子，可以吸收光并将光能转化为荧光、热能和化学能，以进行肿瘤治疗。由于CPs的高度疏水性，通常采用基于聚乙二醇的两亲性聚合物载体包裹CPs以产生纳米颗粒，从而表现出水分散性和惰性。然而，当纳米粒子与复杂的生物系统接触时，引起生物系统的积极反应是至关重要的，这也是评价生物相容性的关键因素。因此，相比聚合物封装策略，优异的水分散策略仍需要开发以进一步提高CPs的治疗能力。

为了解决这一问题，南方科技大学田雷蕾课题组利用DNA为亲水和功能单元修饰CPs，合成CP-g-DNA两亲性共聚物，并通过自组装形成水分散的寡核苷酸修饰的π共轭聚合物纳米粒子（OCPNs）。除了DNA的基因调控能力可以与CPs的低温光热疗法相结合以增强肿瘤治疗外，OCPNs还显示出作为新型纳米材料的独特性质，包括较高的NIR-II荧光量子效率、有效的细胞质递送效果和组织穿透性能。相关工作以“NIR-II Emissive Oligonucleotides Grafted π-Conjugated Polymers for Low-Temperature Photothermal and Gene Combined Therapy”为题发表于《Angewandte Chemie International Edition》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202425654）。

图1. PFTQ OCPNs和DSPE-PEG@PFTQ的制备方法和功能特点示意图【PFTQ OCPNs的性质表征】作者通过固相Cu(I)催化叠氮化物-炔环加成（CuAAC）反应，将DNA接枝到π共轭聚合物PFTQ的侧链上，合成了PFTQ-g-DNA双亲聚合物，进一步在水中自组装成纳米粒子PFTQ OCPNs。为了与聚合物封装策略比较，通过纳米沉淀法使用DSPE-PEG包封PFTQ-g-N3聚合物制备了对照纳米粒子DSPE-PEG@PFTQ。通过研究，我们发现PFTQ OCPNs在活体诊疗应用中展现出如下优异特性：· 生物稳定性：验证了DNA可以和π共轭核心同时被递送到肿瘤部位，紧密堆积的DNA结构增强其对核酸酶降解的抗性。· 肿瘤部位的快速积累：相比于PEG修饰的π共轭纳米粒子，PFTQ OCPNs具有更高的细胞摄取率(基于清道夫受体介导作用)，并显示出更强的组织穿透能力和快速的肿瘤积累能力。· 小窝介导的细胞内化途径提高了基因调控效率：与PEG修饰的π共轭纳米粒子主要被捕获在溶酶体中不同，我们观察到PFTQ OCPNs通过小窝/脂筏介导和网格蛋白介导的内吞途径被细胞内化，其中小窝介导的途径可绕过内体/溶酶体，更有效地将药物递送至细胞质，从而增强了基因转染效率。· 高荧光亮度和增强的成像灵敏度：与中性的PEG链不同，带负电荷的DNA之间形成静电排斥力有效阻止了π共轭分子间的π-π堆积，缓解了聚集引起的荧光猝灭效应。因此，与PEG修饰的π共轭纳米粒子相比，PFTQ OCPNs的荧光量子产率显著增强了2倍，有效提高了体内NIR-II成像的灵敏度。

图2. PFTQ OCPNs的性质表征【PFTQ OCPNs的光热-基因联合作用】PFTQ OCPNs表面修饰的DNA还可以通过序列设计或者碱基互补引入小核酸药物，用于发展光-基因联合治疗材料。这两种治疗策略的互补优势包括：光学诊疗通过光热或光动力效应实现肿瘤的快速物理消融，而基因治疗则通过调控肿瘤相关基因表达发挥长效作用。具体而言，光学诊疗可快速抑制或消融肿瘤，但光热治疗要彻底杀死癌细胞需要较高的光热温度，而过高的温度容易引起周围组织的炎症反应及损伤。我们通过引入抑制B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2) 基因表达的反义核苷酸序列 (ASO)，可以有效降低癌细胞对光热治疗的耐受性，在低温光热条件下即可实现有效的癌细胞杀伤。基因治疗虽起效较慢，却能从分子层面调控肿瘤生长，弥补光学诊疗的不足。光学诊疗为基因递送提供了协同增强方案：光学诊疗除了可以利用NIR-II荧光成像进行深层肿瘤的精确定位外，还可以通过"光热促进基因内涵体逃逸"机制以增强基因治疗效果。在激光照射下，PFTQ OCPNs与溶酶体的共定位Pearson相关系数从0.51降至0.30，表明PFTQ的光热效应可以破坏溶酶体结构并促进ASO的释放。qRT-PCR分析显示，在黑暗条件下，PFTQ ASOCPNs对Bcl-2 mRNA的抑制率为37.0%；在808 nm激光照射后，基因调控效果进一步增强，Bcl-2 mRNA抑制率上升到64.5%。这些结果证明了"光热促进基因内涵体逃逸"，显著提升基因递送效率，从而实现光学诊疗与基因治疗的高效协同。

图3. 细胞质递送和基因调控研究总结：作者利用Bcl-2 ASO作为亲水单元接枝到π共轭聚合物PFTQ上，该聚合物可以自组装成表面DNA的π共轭纳米粒子OCPNs。与纳米沉淀法制备的DSPE-PEG@PFTQ相比，DNA修饰使OCPNs具有基因调控特性，增强了PFTQ介导的PTT的抗肿瘤作用。此外，OCPNs还表现出增强的NIR-II荧光、组织穿透作用和细胞质递送，并且有效下调50%的Bcl-2蛋白表达。通过PTT和基因治疗相结合，在低温光热（< 48ºC）作用下，肿瘤生长抑制率可达80.0%。这种构建功能化π共轭纳米粒子的创新方法有望在未来开发用于肿瘤光疗的先进材料。

来源：高分子科学前沿

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