泊沙康唑临床应用专家共识（2022版）

泊沙康唑属于第二代三唑类抗真菌药物，于2005年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，于2013年进入中国。

• 目前，泊沙康唑共有3种剂型在中国境内获批，包括口服混悬液、肠溶片及注射液，3种剂型均已获批用于预防侵袭性曲霉和念珠菌感染。
  
• 肠溶片和注射液治疗侵袭性曲霉病(IA)的新适应证于2022年正式获得中国国家药品监督管理局批准。
  

泊沙康唑具有抗菌谱广、组织浓度高、药物代谢过程(主要通过UDP葡糖苷酸化)有别于其他三唑类药物、安全性良好及药物相互作用相对较少等特点，同时泊沙康唑的长侧链结构增加了药物对靶点(CYP51)的亲和力，与跨膜转运蛋白(外排泵)的结合力更低，因而某些唑类耐药真菌对其更敏感，泊沙康唑的这些特性为临床预防和治疗侵袭性真菌疾病(IFD)提供了更多选择。


为使医务工作者及时、全面了解最新临床证据，使其在临床实践中更好地发挥疗效，基于泊沙康唑目前的临床研究结果和应用现状，结合国内外相关领域指南与专家临床经验，本共识在2020年版《泊沙康唑临床应用专家共识》基础上进行了更新，以便相关领域的医务工作者查阅参考。

泊沙康唑临床药理学

问题1：根据泊沙康唑3种剂型在药代动力学特点和安全性方面的差别，临床应用时应如何进行选择？ 


>>>>推荐意见


(1)建议毛霉病患者或病情不稳定的其他危重真菌感染患者，起始治疗优先选择泊沙康唑注射液，病情稳定后转换为泊沙康唑口服剂型，毛霉病患者优选泊沙康唑肠溶片；


(2)建议不能口服药物或存在影响泊沙康唑口服剂型吸收的不利因素(如伴有严重腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病)时，优选泊沙康唑注射液；


(3)预防性用药时，如果不存在影响泊沙康唑口服剂型吸收的不利因素，可优先选择口服混悬液或肠溶片。其中，对于同时服用胃酸抑制剂/中和剂或胃肠动力药等药物、胃肠道功能不全、进食困难及服药依从性较差的患者，可优选泊沙康唑肠溶片；


(4)对于病情稳定的非危重真菌感染患者，起始抗真菌治疗可以选择泊沙康唑口服剂型或注射液(毛霉病除外)；


(5)泊沙康唑口服剂型可以作为经注射液治疗后病情稳定患者的序贯治疗，剂型转换时不需采用负荷剂量；


(6)中度或重度肾功能不全患者接受泊沙康唑注射液时，应密切监测血清肌酐水平，如果肌酐水平升高，应考虑更换为泊沙康唑肠溶片治疗；


(7)泊沙康唑注射液推荐通过中心静脉通路给药，如果采用外周静脉输注，需要注意同一静脉多次给药后输注部位的不良反应。


>>>>证据总结


(1)药代动力学和安全性Ⅲ期研究结果显示：泊沙康唑注射液血药浓度达峰时间快——中位值为1.5 h，血药浓度达标率高——标准剂量下有94%的患者达到了目标血药浓度[平均稳态血药浓度(Cavg)为500~2 500 ng/mL]，无受试者的平均稳态浓度<500 ng/mL。


泊沙康唑300 mg静脉注射治疗最常见的相关不良反应是腹泻(8%)、恶心(5%)和红疹(5%)。泊沙康唑注射液相比口服混悬液未发现新的安全性问题。


(2)由于泊沙康唑注射液辅料中含有磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)，中度或重度肾功能不全患者使用时，可能会发生SBECD的蓄积。


(3)疑似/确诊的毛霉病属于急症，需要迅速处理，而泊沙康唑注射液可快速到达峰值。2019年欧洲医学真菌学联盟(ECMM)发布的《全球毛霉病的诊断和管理指南》推荐泊沙康唑用于毛霉病的一线治疗：泊沙康唑肠溶片或注射液(推荐等级B，证据等级Ⅱtu)，泊沙康唑口服混悬液(推荐等级C，证据等级Ⅱu)；挽救治疗：泊沙康唑肠溶片或注射液(推荐等级A，证据等级Ⅱt)，泊沙康唑口服混悬液(推荐等级C，证据等级Ⅱu)。


ECMM指南中推荐强度和证据质量的定义(下同)

推荐强度：A级，学会强烈支持应用该推荐；B级，学会中等支持应用该推荐；C级，学会弱支持应用该推荐；D级，学会不支持应用该推荐；


证据质量：Ⅰ类，证据中至少有一项设计合理的随机对照试验(数据源于试验的主要研究终点)；Ⅱ类，证据中至少有一项设计良好的非随机临床试验(包括次要研究终点)，来源于队列或病例对照研究(最好为多中心研究)、多个时间序列或非对照研究的令人瞩目的结果；Ⅲ类，证据来自专家观点，基于临床经验、描述性病例研究或专家委员会的报告。


注：r.随机对照试验的荟萃分析或系统性综述；t.间接证据，如不同患者队列或相似免疫背景的结果；h.对照组为历史对照；u.非对照试验；a.已发表的国际论坛或会议摘要。



问题2：使用泊沙康唑预防或治疗IFD时，哪些情况建议进行治疗药物浓度监测(TDM)? 


>>>>推荐意见


使用泊沙康唑预防或治疗IFD，存在下列情况时建议进行TDM：

• 治疗效果欠佳，需排除泊沙康唑剂量不足时；
  
• 出现药物相关不良反应怀疑与泊沙康唑有关时；
  
• 患者治疗依从性较差，存在药物漏服可能时；
  
• 同时使用或终止使用影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物时；
  
• 患者处于低蛋白血症、恶液质或危重症状态时；
  
• 患者体质量>120 kg时；
  
• 伴有严重腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病的患者在接受泊沙康唑口服剂型预防或治疗IFD时；
  
• 泊沙康唑用于治疗三唑类抗真菌药物敏感性较差的真菌感染时。
  

>>>>证据总结


(1)推荐由2016年美国感染病学会制订的《曲霉病诊断和管理实践指南》、2019年ECMM发布的《全球毛霉病的诊断和管理指南》、2020年版《泊沙康唑临床应用专家共识》及Echeverria-Esnal等的综述汇总得出；


(2)与70 kg的患者相比，体质量>120 kg患者的Cavg降低了25%，泊沙康唑血药浓度较低的风险可能更高。


问题3：当需要进行泊沙康唑TDM时，应如何实施? 


>>>>推荐意见


(1)泊沙康唑进行TDM时，推荐监测稳态血药谷浓度；


(2)采用泊沙康唑口服混悬液时，首次血药谷浓度监测的采血时间建议为用药后7 d；采用泊沙康唑注射液或肠溶片时，首次血药谷浓度监测的采血时间建议为用药后5~7 d；


(3)推荐泊沙康唑用于抗真菌预防的目标血药谷浓度为≥0.5 μg/mL；推荐泊沙康唑用于抗真菌治疗的目标血药谷浓度为>1 μg/mL；


(4)由于泊沙康唑在心脏、肺、肝脏和肾脏的组织浓度远高于血药浓度，若在治疗这些部位的IFD时血药谷浓度未达标，可进一步结合临床表现、感染相关炎症指标及影像学变化情况评估疗效。


>>>>证据总结


(1)在健康志愿者中，泊沙康唑口服混悬液达稳态血药浓度的时间为7~10 d，肠溶片和注射液为6 d。


(2)既往根据2010年美国FDA对2项泊沙康唑用于IFD预防的随机对照试验的综述评估，Cavg≥0.7 μg/mL相比<0.7 μg/mL的真菌突破性感染发生率大大降低，因此当时将0.7 μg/mL作为泊沙康唑预防阈值。但由于Cavg需要多次测量，临床实践可行性低，而清晨测得的稳态血药谷浓度更方便，更符合临床实际。


(3)一项荟萃分析显示，泊沙康唑稳态血药谷浓度≥0.5 μg/mL足以确保临床预防效果：血药谷浓度≥0.5 μg/mL相比<0.5 μg/mL显著提升预防成功率(95.9%比89.0%，P＝0.02)，血药谷浓度≥0.7 μg/mL与<0.7 μg/mL预防成功率比较，差异无统计学意义(95.8%比90.3%，P＝0.08)。


另一项前瞻性研究显示：稳态血药谷浓度<0.47 μg/mL是发生突破性真菌感染的危险因素。因此，稳态血药谷浓度0.5 μg/mL在临床实践中可作为泊沙康唑预防阈值。


(4)一项纳入107例使用泊沙康唑进行IA挽救治疗的对照研究显示：在血药峰浓度(Cmax)和Cavg分别为0.142 μg/mL和0.134 μg/mL的患者中，24%的患者治疗成功；Cmax和Cavg分别为0.467 μg/mL和0.411 μg/mL的患者有53%的有效应答率；Cmax和Cavg分别为1.48 μg/mL和1.25 μg/mL的患者有75%的有效应答率。因此，2014年的《BSMM抗真菌TDM指南》推荐泊沙康唑用于IFD治疗的目标血药谷浓度为>1 μg/mL(强烈推荐，中等证据)。


(5)一项泊沙康唑人体组织分布研究，纳入7例采用泊沙康唑进行抗真菌预防的异基因造血干细胞移植(HSCT)患者，尸检结果显示，泊沙康唑在心脏、肺、肝脏和肾脏中浓度最高可分别达死前血药浓度的18、20、66及32倍。


另一项体外研究显示，肺上皮细胞中泊沙康唑的浓度是血药浓度的40~50倍。


问题4：泊沙康唑在药物相互作用方面的特点对其合理用药有什么影响？


>>>>推荐意见


(1)泊沙康唑主要通过UDP葡萄糖醛酸转移酶代谢，并且是P-糖蛋白的底物和抑制剂。如需与该代谢途径的抑制剂或诱导剂联用，应加强泊沙康唑血药浓度监测(表1)；

(2)泊沙康唑并非CYP450酶系统的作用底物，影响CYP450酶系统的其他药物不会明显干扰泊沙康唑的代谢；泊沙康唑是CYP3A4的强效抑制剂，建议尽量避免泊沙康唑与经CYP3A4代谢的药物(CYP3A4底物)联用，无法避免联用时，应减少联用药物剂量，并严密监测联用药物血药浓度和不良反应(表1)；


(3)可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑，不建议泊沙康唑与已知可延长QTc间期的药物联用。


问题5：泊沙康唑的抗菌谱/抗菌活性与其他三唑类抗真菌药有什么不同？


>>>>推荐意见


泊沙康唑的抗菌谱较伊曲康唑和伏立康唑更广，对曲霉属真菌(包括部分伏立康唑不敏感烟曲霉)、毛霉目真菌、念珠菌、隐球菌及一些少见真菌均有较好抗菌活性(见表2，表3)。

泊沙康唑临床应用

问题6：泊沙康唑如何用于IFD的预防？


>>>>推荐意见


(1)现有临床研究结果支持选择泊沙康唑作为预防IFD的首选抗真菌药物；


(2)一般情况可选择口服剂型作为预防用药。其中，HSCT粒细胞缺乏期优先选择肠溶片，具体推荐详见问题1；预防用药时，推荐泊沙康唑口服混悬液用量为200 mg(5 mL)，3次/d；


泊沙康唑肠溶片和注射液的用量为：

• 负荷剂量，第1天，2次/d，每次300 mg；
  
• 维持剂量，第2天开始，1次/d，每次300 mg。
  

疗程主要取决于患者的基础疾病以及免疫缺陷的类型、严重程度和持续时间；


(3)HSCT(尤其是半相合移植、脐带血移植或无关供者移植)患者泊沙康唑预防用药原则上应覆盖移植后3个月，合并急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)接受免疫抑制药物治疗者疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止；


(4)重型再生障碍性贫血(SAA)患者泊沙康唑预防用药应覆盖整个粒细胞缺乏期(至中性粒细胞恢复>0.5×109/L)；对于接受抗胸腺/淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)治疗的SAA患者，应于开始应用ATG/ALG前1~7 d开始，持续用药至ATG/ALG治疗后中性粒细胞绝对计数(ANC)>0.5×109/L；


(5)恶性血液病化疗后粒细胞缺乏持续1~2周以上者，应进行预防性抗真菌治疗，泊沙康唑预防用药应覆盖整个粒细胞缺乏期(至中性粒细胞恢复>0.5×109/L)；


(6)肺移植：如果存在单肺移植、巨细胞病毒(CMV)感染及移植前后的曲霉定植等罹患IFD的高危因素，建议进行靶向预防，可以选择泊沙康唑作为预防用药，推荐疗程3~4个月；


(7)肝移植：患者如果存在慢性重症肝炎、长期黄疸、术前经过广谱抗菌药物治疗、重症监护病房(ICU)停留超过5 d及术前机械通气超过48 h等发生IFD的高危因素，可选择泊沙康唑进行预防用药，术后10~14 d未监测到真菌感染迹象停药；若供体存在真菌感染高危因素，建议采用泊沙康唑进行预防，疗程视病情而定；


(8)肾移植：若患者存在移植前慢性阻塞性肺疾病(COPD)、移植物功能恢复延迟、移植后血流感染及急性移植物排斥等发生IA的危险因素，应考虑抗真菌预防，疗程1~2周，具体视病情而定；若考虑存在明确的供体来源感染，应进行靶向抗真菌治疗，疗程至少14 d；若供体存在真菌感染高危因素，建议采用泊沙康唑进行预防，疗程视病情而定。


>>>>证据总结


(1)泊沙康唑预防疗效和药物经济学评价良好。


(2)一项大型随机对照研究，纳入602例化疗粒细胞缺乏的急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合征(AML/MDS)患者，随机接受泊沙康唑或氟康唑/伊曲康唑进行预防，结果显示：泊沙康唑预防组确诊或临床诊断IFD和IA的发病率均明显低于氟康唑/伊曲康唑预防组(IFD发病率为2%比8%，P<0.001；IA发病率为1%比7%，P<0.001)，泊沙康唑预防组的100 d死亡风险也显著低于氟康唑/伊曲康唑预防组(P＝0.04)，两组间导致终止用药的不良反应发生率差异无统计学意义(8%比8%，P＝0.94)。


(3)一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，纳入600例HSCT后GVHD高危患者，随机接受泊沙康唑/氟康唑进行预防，结果显示：泊沙康唑预防组确诊或临床诊断IFD的发病率和IA发病率均明显低于氟康唑预防组(IFD发病率为2.4%比7.6%，P＝0.004；IA发病率为1%比5.9%，P＝0.001)。


(4)一项基于中国血液病抗真菌治疗评估(CAESAR)研究的分析显示，HSCT患者(n＝1 053)中，粒细胞缺乏持续2周以上、激素的使用、糖尿病、半相合移植及无关供者移植均是患者发生IFD的危险因素。


(5)一项针对中国造血干细胞移植患者的IFD流行病学、治疗和结局的多中心前瞻性观察性研究(CAESAR研究)显示，干细胞来源于脐带血的患者中累积IFD的发生率显著高于来源于骨髓和外周血的患者(脐带血比其他来源，P＝0.02)。


(6)中国真实世界研究显示：使用泊沙康唑口服混悬液对血液疾病患者进行抗真菌预防≥4 d，总体IFD突破率为1.6%。


(7)在我国进行的药物经济学评价研究显示：泊沙康唑口服混悬液在血液恶性肿瘤患者进行IFD预防中，相比氟康唑/伊曲康唑，更具有成本效果[增量成本效果比(ICER)为8 784.4美元/质量调整生命年(QALY)，即每增加一个QALY所需支付的成本增量为8 784.4美元，低于支付意愿阈值31 315美元/QALY]。泊沙康唑肠溶片在高收入地区具有成本效果(ICER为28 641.8美元/QALY) 。


(8)另一项评估显示：基于中国人群，无论是对化疗患者还是对于HSCT患者，泊沙康唑肠溶片用于预防侵袭性真菌感染相比伏立康唑片均是更具有成本效果的治疗方案。目前泊沙康唑口服混悬液预防IFD的适应证已纳入我国医保目录。


(9)《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)》中指出，肺和心脏联合移植受者中，若存在肺移植前后有曲霉或其他真菌定植、获取供肺后发现曲霉感染、术前或术后有鼻窦真菌感染、单肺移植、术后早期存在气道吻合口问题、CMV感染或CMV肺炎等危险因素，建议进行系统性抗真菌靶向预防，推荐雾化吸入两性霉素B联合泊沙康唑作为治疗方案之一。


(10)2019年版《美国移植学会指南：实体器官移植受者侵袭性曲霉病》中指出，

• 肺移植患者中，应基于诊断检测的可及性，进行IA的一般预防(强推荐；中等质量证据)；肺移植患者中出现1个以上危险因素[早期气道出血；使用阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白；CMV感染；出现排斥或免疫抑制增强，尤其是移植术后使用T淋巴细胞耗竭单抗；获得性低丙球蛋白血症(IgG<4 g/L)]时，可考虑进行IA靶向抗真菌预防(弱推荐，低质量证据)；推荐泊沙康唑肠溶片(300 mg/d)作为曲霉感染预防的抗真菌药物之一。
  
• 对于肝移植患者，推荐IA高风险患者进行靶向抗真菌预防。
  
• 另外，指南还推荐肾移植时或肾移植7 d内的患者进行靶向抗真菌预防，靶向预防治疗应持续14~21 d(强推荐，高质量证据)。
  

(11)一项对梅奥诊所移植中心数据进行的回顾性分析发现，10例肝移植后诊断GVHD的患者出现了严重感染，其中有4例患者采用了泊沙康唑进行抗真菌预防，这4例患者中仅1例出现了突破性真菌感染。


(12)2017年版《ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的诊断和管理指南》中指出，肾移植患者中，若存在移植前COPD、移植物功能延迟、移植后血流感染及急性移植物排斥等IA危险因素，应考虑抗真菌预防(推荐等级A，证据等级Ⅱh)。


问题7：泊沙康唑如何用于IA治疗？


>>>>推荐意见


(1)现有证据支持泊沙康唑用于IA一线治疗，并推荐其作为首选药物之一；治疗IA时，可根据患者情况选用泊沙康唑肠溶片或注射液，两者在与其他药物的相互作用方面差异无统计学意义。


对于危重、有进食困难、插管(如气管插管、留置鼻胃管及鼻肠管等)的患者建议泊沙康唑注射液序贯肠溶片进行IA治疗。其他患者可直接使用肠溶片进行IA治疗；泊沙康唑用于IA治疗的推荐剂量为：第1天，2次/d，每次300 mg(注射液或肠溶片)；从第2天开始，每次300 mg(注射液或肠溶片)，1次/d。总疗程至少6~12周，具体疗程视患者的病情严重程度、免疫状态及治疗反应而定；


(2)现有证据及指南支持泊沙康唑用于IA的挽救治疗，用法用量与用于IA一线治疗相同。但对于唑类耐药曲霉或其他难治性霉菌感染，在严密监测的情况下，高剂量泊沙康唑也是一种可选的治疗方案(中位剂量600 mg/d：第1天负荷剂量300 mg，2次/d，其后维持剂量为400~750 mg/d，一般可以从300 mg/d起，根据血药谷浓度监测结果进行调整，每次剂量增加不超过200 mg)。


>>>>证据总结


(1)2021年发表于Lancet上泊沙康唑对比伏立康唑一线治疗IA的大型Ⅲ期临床非劣效研究显示：在意向治疗人群中，泊沙康唑疗效非劣于伏立康唑，42 d全因病死率分别为15%和21%(P<0.0001)；在IA拟诊患者中，泊沙康唑组获得了比伏立康唑组更低的42 d全因病死率：9%比23%(治疗差异－14.1%，95%CI －25.7~－3.0)；泊沙康唑组治疗相关不良事件发生率低于伏立康唑组：30%比40%(治疗差异－10.2%，95%CI －17.9~－2.4)，其中泊沙康唑组治疗相关眼部不良反应(2%比10%，治疗差异－8.0%，95%CI －12.2~－4.5)和精神不良反应(2%比8%，治疗差异－5.6%，95%CI －9.5~－2.2)发生率均低于伏立康唑组。


(2)德国一项回顾性临床研究，纳入36例伏立康唑难治或不耐受的IA患者，泊沙康唑挽救治疗60 d的总治疗成功率高达72.2%，伏立康唑治疗期间出现异常的实验室指标(如天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶及碱性磷酸酶等)均有不同程度的恢复，且无患者因不良反应中止治疗。


(3)2016年美国感染病学会制订的《曲霉病诊断和管理实践指南》推荐泊沙康唑用于IA挽救治疗(强推荐，中等质量证据)。


(4)一项荷兰回顾性研究，纳入16例唑类耐药曲霉或其他难治性霉菌感染患者(其中7例为伏立康唑耐药)，发现对于伏立康唑耐药的患者，艾沙康唑具有交叉耐药的风险，而泊沙康唑的最小抑菌浓度(MIC)仍相对较低(0.25~2 mg/L)，经过高剂量泊沙康唑(中位给药剂量为600 mg/d)治疗，4例伏立康唑耐药患者存活，其他3例患者死于基础疾病。


问题8：泊沙康唑口服剂如何用于慢性肺曲霉病（CPA）治疗？


>>>>推荐意见


(1)现有证据和指南支持泊沙康唑口服剂型用于CPA的治疗；


(2)建议泊沙康唑口服混悬液400 mg，2次/d；或泊沙康唑肠溶片300 mg，1次/d。疗程至少6个月，具体疗程视患者的病情严重程度、宿主因素及治疗反应而定。


>>>>证据总结


(1)泊沙康唑口服剂型安全性良好，在长期用药中具有优势。


(2)一项汇总分析纳入2项泊沙康唑Ⅱ/Ⅲ研究中的428例发热性中性粒细胞减少或难治性侵袭性真菌感染患者，其中109例患者接受泊沙康唑口服混悬液治疗≥6个月，结果显示泊沙康唑长期用药未增加不良事件发生风险且未出现新的不良事件。


(3)一项英国回顾性临床研究纳入79例接受泊沙康唑口服混悬液治疗的CPA患者，初始治疗组(n＝21)中位用药28周，挽救治疗组(n＝58)中位用药31周，结果显示：泊沙康唑口服混悬液治疗6个月的有效应答率为61%，12个月时为46%，且耐受性良好。因此，2016年欧洲临床微生物和感染疾病学会/ERS联合发布的《慢性肺曲霉病的诊断和管理指南》推荐泊沙康唑作为治疗CPA的口服抗真菌药物之一(推荐等级B，证据等级Ⅱ)。


(4)健康人群中，泊沙康唑肠溶片较口服混悬液的生物利用度更高，禁食状态下，肠溶片Cmax和血药浓度时间曲线下面积(AUC)分别较口服混悬液提高近4倍和3倍。


问题9：泊沙康唑如何用于毛霉病治疗？


>>>>推荐意见


(1)现有临床研究证据和相关指南支持泊沙康唑用于毛霉病治疗，抗真菌治疗前及治疗期间应仔细评估外科手术的可能性；


(2)泊沙康唑可用于毛霉病的一线治疗。尤其是对于有基础肾脏疾病或肾功能不全、两性霉素B脂质制剂/两性霉素B不耐受或药物不可及的患者(不包括中枢神经系统感染的患者)，推荐泊沙康唑作为首选治疗之一；一线治疗时优选泊沙康唑注射液300 mg，2次/d (第1天)，后续300 mg，1次/d，病情稳定后可用泊沙康唑肠溶片300 mg，1次/d序贯治疗；疾病稳定者初始治疗也可选用泊沙康唑肠溶片300 mg，2次/d(第1天)，后续300 mg，1次/d；


(3)对于危重症患者，可以使用泊沙康唑注射液或肠溶片(优先考虑注射液)联合两性霉素B脂质制剂或两性霉素B进行抗真菌治疗；


(4)泊沙康唑注射液或肠溶片可用于毛霉病的挽救治疗，优选注射液。必要时可考虑联合两性霉素B脂质制剂或两性霉素B。


>>>>证据总结


(1)泊沙康唑对毛霉有较好的抗菌活性。体外药敏研究显示：使用泊沙康唑的第2天，按照欧洲药敏试验委员会(EUCAST)和美国临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的方法测得的总体MIC分别为1 mg/L和0.25 mg/L，在三唑类药物中MIC最低，且对多种毛霉目真菌均有较好的抗菌活性。


(2)一项回顾性队列研究显示，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)相关的毛霉病使用两性霉素B脂质体联合口服泊沙康唑，74.6%的患者临床和CT显示预后良好并出院。


(3)一项研究显示，毛霉病患者接受泊沙康唑治疗中位时间5个月后，完全缓解率为64.6%，部分缓解率为7.3%，病情稳定为1.0%。


(4)2019年ECMM发布的《全球毛霉病的诊断和管理指南》推荐泊沙康唑用于毛霉病的一线治疗：泊沙康唑肠溶片或注射液(推荐等级B，证据等级Ⅱtu)，泊沙康唑口服混悬液(推荐等级C，证据等级Ⅱu)；挽救治疗：泊沙康唑肠溶片或注射液(推荐等级A，证据等级Ⅱt)，泊沙康唑口服混悬液(推荐等级C，证据等级Ⅱu)。


问题10：除用于IA和毛霉病治疗，泊沙康唑还可用于哪些IFD治疗？


>>>>推荐意见


体外药敏试验结果和小样本的临床研究、病例报道支持将泊沙康唑用于念珠菌、隐球菌、球孢子菌、镰刀菌或尖端赛多孢菌等真菌感染挽救性治疗，适用于标准方案治疗失败的患者。


>>>>证据总结


(1)2007年发表的一项针对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者继发口咽念珠菌或食道念珠菌的国际多中心、Ⅲ期、开放性临床研究显示，在氟康唑和/或伊曲康唑治疗失败的改良意向治疗人群中(n＝176)，泊沙康唑治疗28 d的临床应答率高达75%，所有意向人群中(n＝199)因不良反应终止治疗的比例仅为4%。


(2)动物实验的结果显示，泊沙康唑与两性霉素B联用，可以促进两性霉素B在脑组织中的分布，从而改善对隐球菌性脑膜炎的治疗效果。潜在的机制可能与泊沙康唑竞争性结合血浆蛋白使游离两性霉素B增加有关。


(3)一项多中心开放标签研究的结果显示，纳入330例中枢神经系统真菌感染的患者，其中29例患者为隐球菌感染，应用泊沙康唑进行挽救治疗后，48%的隐球菌感染患者治疗成功。临床中也有泊沙康唑成功治疗新生隐球菌性脑膜炎和肝移植受者隐球菌血症的病例报道。


(4)美国一项回顾性分析显示，对16例球孢子菌病患者使用泊沙康唑挽救治疗17个月后，75%的患者取得了临床改善。


(5)美国一项回顾性分析纳入21例两性霉素B难治性侵袭性镰刀菌感染患者，其中主要为肺镰刀菌和播散性镰刀菌感染，泊沙康唑治疗12个月的成功率为48%。


(6)西班牙的病例报道显示，3例肺移植后尖端赛多孢菌感染患者使用泊沙康唑治疗后，2例取得了临床和影像学治愈。

特殊人群用药

问题11：肝肾功能不全患者使用泊沙康唑进行抗真菌治疗时需要注意哪些问题？


>>>>推荐意见


(1)轻度至重度肝功能不全患者，不建议对泊沙康唑剂量进行调整。在泊沙康唑开始治疗和治疗期间，需对肝功能进行监测评估；


(2)泊沙康唑口服混悬液和肠溶片用于轻度至重度肾功能受损患者时，不需要进行剂量调整。重度肾功能不全患者中，AUC估计值范围存在较高的变异性(变异系数＝96%)，必须加强病情监测和评估，警惕突破性真菌感染；


(3)在中度或重度肾功能不全[估算的肾小球滤过率(eGFR)<50 mL/min]患者接受泊沙康唑注射液治疗时，由于静脉剂型辅料中的SBECD容易出现体内蓄积，需要对患者的获益/风险进行审慎评估，密切监测血清肌酐水平，必要时更换为泊沙康唑肠溶片治疗。


>>>>证据总结


使用泊沙康唑，肝毒性发生率低。Lass-Flörl的文献综述显示，使用泊沙康唑的肝毒性发生率为2%~3%，低于伏立康唑(10%~23%)、氟康唑(5%~20%)及伊曲康唑(8.5%)，也低于艾沙康唑说明书所显示的肝毒性发生率(7.9%)。


问题12：泊沙康唑对孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年患者用药是否安全，使用时是否需要调整剂量？


>>>>推荐意见


(1)妊娠妇女：尽管在妊娠妇女中使用泊沙康唑的现有数据尚不足以确定其与药物相关的重大出生缺陷、流产以及母体或胎儿不良后果的风险。但是，根据动物实验的研究结果推测，给予妊娠妇女泊沙康唑后可能会对胎儿造成伤害，应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险；


(2)哺乳期妇女：泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中，但尚不知本品是否会排泄至人乳中。因为本品在哺乳婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，在决定是否给予哺乳期妇女泊沙康唑治疗时，应审慎权衡哺乳母亲接受泊沙康唑治疗的必要性和其哺乳婴儿所面临的风险；


(3)儿童：目前可用于儿童的泊沙康唑剂型包括注射液、肠溶片、速释口服混悬液和缓释干混悬剂，目前国内尚无缓释干混悬剂上市。因此，本共识中有关口服混悬剂型的推荐意见均仅适用于速释口服混悬液。现有证据支持泊沙康唑口服混悬液用于1月龄及以上儿童。


粒细胞缺乏超过2周、或接受嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法(CAR-T)治疗等需要进行抗真菌预防时，或者HSCT后持续发热需要抢先抗真菌治疗时，对于婴幼儿可以首选便于服用的泊沙康唑口服混悬液，推荐剂量为4.5~6 mg/kg，3次/d，每次最大剂量200 mg，并加强TDM监测；


对于发生突破性真菌感染的患儿，可选择泊沙康唑肠溶片或注射液，首日剂量为4.5~6 mg/kg，2次/d，其后维持剂量为4.5~6 mg/kg，1次/d，每次最大剂量300 mg，并加强TDM监测；


根据TDM监测血药谷浓度情况也可选择口服混悬液治疗深部真菌感染，4.5~6 mg/kg，3次/d，每次最大剂量200 mg。

• 使用口服混悬液时，建议与高脂膳食(牛奶、肉类)或酸性碳酸饮料同服，以促进泊沙康唑的吸收。
  
• 使用针剂时，婴幼儿患者应尽量使用经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)/深静脉给药；
  

(4)老年用药：总体上，泊沙康唑的药代动力学和安全性在老年患者和其他年龄组患者之间并不存在明显差异，不建议在老年患者中进行剂量调整，高龄患者使用静脉制剂时应加强肾功能监测。


>>>>证据总结


(1)《ECIL-8指南：肿瘤或造血细胞移植后儿科患者IFD诊断、预防和治疗》推荐对1月龄~12岁儿童：使用泊沙康唑口服混悬液，起始剂量6 mg/kg，3次/d(推荐等级A，证据等级Ⅱt)；对13岁及以上儿童：使用泊沙康唑肠溶片，第1天，每次300 mg，2次/d，之后每次300 mg，1次/d。


(2)泊沙康唑美国说明书中指出，支持泊沙康唑用于2岁及以上儿童：对于13岁及以上儿童IA的治疗，可使用肠溶片和注射液；在侵袭性曲霉和念珠菌感染的预防中，肠溶片用于2岁及以上且体质量>40 kg的儿童，注射液用于2岁及以上儿童，口服混悬液用于13岁及以上儿童；对于13岁及以上儿童口咽念珠菌病包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病的治疗，可使用口服混悬液。


来源： 离床医学整理

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