HBV的父婴传播——一片亟待开垦的土地（上）

作者：桂林市第三人民医院肝病科主任医师 程书权

编者按
众所周知，全球有50%~80%的乙型肝炎病毒（HBV）感染来源于家庭垂直传播，尤其是母婴传播（MTCT）。MTCT也是造成我国HBV家族聚集性现象的重要原因之一。人们熟知的是，母亲通过在孕期及产后的规范阻断治疗，以及新生儿及时接种乙肝疫苗和免疫球蛋白，已将MTCT的风险降至极低水平，目前我国已启动了新的MTCT“零传播”研究项目。

一个常见的临床现象是，HBV感染及其导致的相关性疾病具有显著的家族关联性，一般来说，一家人中，从近亲到远亲，甚至可以回溯到祖上数代的长辈，都有罹患肝硬化、肝癌、慢性乙型肝炎（CHB）或黄疸、腹水、呕血等病史。其中虽多数可归因于母系的垂直传播，但亦不乏母亲、祖母、外祖母等均无HBV感染，而父系携带病毒的情况，这就是“父婴传播（Father-to-child transmission，FTCT）”。这说明，在现代HBV感染率依然较高的前提下，HBV并非只“青睐”女性。

与母婴传播相比，乙肝的FTCT则显得隐晦和低调，且充满着未知和争议。那么，男性HBV感染后发生FTCT的概率如何？能否像MTCT那样有良好的预防控制措施？本文就CHB的FTCT的发病与阻断情况加以梳理。

一、FTCT的发现与争论


HBV的垂直传播本身可分为MTCT和FTCT两种。只是日常中前者“名气”太大，使得后者“黯然失色”。早在1977年，就有学者根据家系调查结果推测，HBV DNA可能整合到宿主生殖细胞基因中，从而传染给下一代。国外也有研究发现，当父母任何一方HBsAg阳性时，在胚胎中均可检测出HBV DNA，推测HBV可能通过生殖细胞垂直传播，其中HBV通过精子传播给婴儿是FTCT的可能途径之一。

直到1985年，国外有研究者从17例急性乙型肝炎患者的精液中检测出3例有HBV DNA，且在其中2例的精细胞基因组中发现了整合的HBV DNA序列，由此首次提出了HBV可能经精细胞进行垂直传播的观点。1987年，国外又有研究发现HBV可以通过人工受精传播。而另一项研究发现，HBV感染可对精子同源染色体产生诱变效应，增加精子同源染色体的不稳定性，并且HBV DNA能够非特异性地整合到精子的同源染色体中，通过改变精子遗传学组分而扩大遗传效应，从而将HBV垂直传播给子代。这项研究首次提供了HBV DNA在人精子染色体上整合的最直接证据。

2007年，日本研究了5个家庭中的13名慢性HBV感染者，其中包括8个孩子及其各自的父亲。对来自HBV基因组的2个编码区域、S基因和X基因进行了同源性分析和系统发育分析，比较了这13位受试者的13个核苷酸序列，发现5组父亲和子代的HBV核苷酸同源性高达99.3%~100%。另外，日本有研究者对57名HBsAg阳性的儿童进行了完整的基因组HBV DNA序列分析，发现65%来自HBV携带者的母亲，其余35%来自HBsAg阴性的母亲（这也与慢性HBV感染患者中60%~70%为男性，30%左右为女性的自然分布规律相符），其中14名的父亲为HBV携带者。系统发育树分析证实，在3个家庭中发生了FTCT。

一项运用实验动物模型的研究观察到，HBV的基因整合入精子后，可在传递给胚胎后复制和表达。有研究总结了25例男性CHB患者的精子研究数据，发现HBV DNA在精子中的整合率为0.109%，并与HBV DNA载量的拷贝数呈显著正相关。后来的多项试验陆续证实，父亲可将HBV通过精细胞传给子代。例如，曾有研究采集了妻子健康、丈夫为CHB患者，因其他原因终止妊娠的3个月内胎儿的血清及肝组织样本，发现父婴间HBV的核苷酸序列同源性几乎为100％，在胎儿的血清、肝脏、白细胞、心脏、脾脏、胸腺等组织脏器中均检测出HBV DNA，证明出生前的父婴垂直传播存在。据此认为，HBV具有泛嗜性，精液中HBV标志物（HBV-M）的检出以及精子染色体上HBV DNA的整合，无疑进一步为HBV通过FTCT提供了证据。

另据最近的一项由469对HBsAg阳性男性和HBsAg阴性女性组成的回顾性队列研究，其中496名男性患CHB，该研究探讨了HBV蛋白对早期胚胎的影响，发现HBV不仅存在于生殖细胞和早期胚胎中，还可通过增加活性氧物质，在受精后的早期阶段损害人类精子和胚胎形成。

但临床也有不同的研究争论：虽然HBV DNA已被发现可整合到精子中并诱变染色体，在受精时将HBV传递给胚胎，然而有研究发现在精子中已经整合的HBV DNA并不能进一步复制产生新的完整HBV颗粒；另有研究人员曾在HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性的“大三阳”和高HBV DNA滴度男性的精液中检测到HBV，但此种病毒未能造成卵母细胞感染，精子细胞中不含HBV，因此认为受精卵不易被HBV感染而引起子代感染，故FTCT的概率很低。

还有一项研究在父亲感染HBV而母亲无感染的体外受精胚胎中检测到HBV mRNA，然而18例来自HBV感染父亲的胚胎中仅1例出现HBV mRNA阳性，在顺利移植该胚胎后出现流产现象，其余未检测到HBV mRNA的胚胎发育成的婴儿未显示HBV感染。但由于该HBV mRNA阳性的胚胎流产，导致研究对相关风险的评估不够准确，提示FTCT的可能性极小，据此，尚难得出确切结论。

上述研究的反对意见认为，研究样本量均较小且缺乏临床资料支持，故难以被广泛认可。如国外近期发表的一项研究，从HBV感染者中获取的精子染色体，发现有21%（9/42）存在HBV，但其是否能构成子代感染并未深入探索。而迄今真正能够证实FTCT的基础和临床研究相关的真实世界数据完全欠缺，推测所谓的“FTCT”可能主要为家庭密切生活接触的水平传播所致。目前也缺乏FTCT的系统阻断报道或大数据方面的治疗经验。

二、FTCT的发生机理


FTCT是指HBV通过精子细胞将HBV传播给子代，或经接触感染其配偶继而由配偶传给子代。

主要发生机理可能为：

①精子直接感染：体外实验证明，精子可自由俘获HBV DNA，并储存在精子头部的细胞质中，可随精子与卵细胞结合时进入卵细胞，然后随受精卵复制传递至胎儿组织，引起宫内感染。还有研究发现精子介导的HBV基因可在早期胚胎细胞中复制和表达，证实了HBV DNA可以通过精子垂直传播。也有研究发现HBV DNA可与精子染色体多点、非特异性结合，引起染色体畸形和遗传物质改变，并传染给下一代，但目前认为此种形式较为少见。

②性传播感染：性行为过程中，男女双方的生殖器官黏膜发生摩擦后，易出现微小破损，HBV通过破损黏膜进入无抗体女性的体内，进而侵入上皮细胞和黏膜下的朗汉斯细胞等中复制并入血，先导致女性被感染，进而通过MTCT的形式影响子代。

③免疫细胞捕获感染：HBV可被生殖器官黏膜组织中的树突状细胞等捕获，然后将HBV传递给T淋巴细胞等免疫细胞，进而在这些细胞内复制，并随免疫细胞迁移至全身。

④炎症促进感染：若夫妻一方患有泌尿生殖系统炎症，如慢性的尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎等时，局部黏膜通透性增加、免疫力降低，这不仅有利于HBV的吸附和侵入，还会使其更容易突破黏膜屏障进入组织和血液，从而增加MTCT的传播概率。

⑤婴儿出生后的水平传播：此为迄今公认FTCT的主要途径。

三、FTCT的发生概率


据一项旨在检验血清HBV DNA、HBeAg和HBsAg水平是否与精液中HBV DNA有关的研究，纳入了151名来自不育夫妇的CHB男性患者。其中，94.7%的患者血清HBV DNA呈阳性，43.0%的患者精浆HBV DNA呈阳性。与精浆HBV DNA阴性者相比，精浆HBV DNA阳性者的血清HBV DNA和HBeAg水平显著更高。

国内外普遍认为，通过父亲途径的HBV传播风险远低于MTCT，调查显示，当父亲为HBsAg、HBeAg双阳性（“大三阳”）时，常提示父亲体内HBV DNA载量较高，其所生育婴儿的感染概率亦可达80%以上，接近MTCT的水平。即便父亲为抗-HBe阳性的“小三阳”，其子代的感染概率也在20%左右，个别研究报道FTCT的概率为31.6%。

若育龄期父母均为CHB，则子代的感染概率更高。如分娩期的MTCT，分娩期间胎儿会接触母亲含有HBV的血液、羊水、阴道分泌物等，若胎儿皮肤、黏膜因产伤等引起微小破损，感染风险也会增加。据统计，未经预防措施干预时，此阶段感染概率为40%~60%；若发生产程过长、胎儿宫内窘迫等情况，会使胎儿接触病毒的时间更长、量更多，感染概率可升高至60%~80%；即使采取规范的母婴阻断措施，仍有5%~10%的感染概率。

若父亲与孩子密切接触，感染概率约为10%~20%。不注意个人卫生和婴儿护理，如喂奶前不洗手等，也会增加子代的感染风险。若夫妻一方感染HBV，另一方未感染且无保护性抗体时，在未采取防护措施的情况下，每年通过性接触传播概率为5%~10%；若感染者HBV DNA水平高，性传播的风险会增加，每年感染率可能更高；当未感染方接种乙肝疫苗并产生足够保护性抗体时，感染率可降至1%以下。在母亲HBsAg阴性、父亲阳性的子代儿童中，HBsAg阳性率12.9%，显著低于母亲HBsAg阳性、父亲阴性的儿童的阳性率56.3%。

四、FTCT的感染途径


首选为家庭中的水平传播，如父亲亲吻婴幼儿细嫩的皮肤过于用力，唾液中的病毒可通过微小创口传染给孩子；家庭成员间共用毛巾、剃须刀、牙刷等，若一方有HBV，其上沾染的隐性血液污染器具后，另一人使用时可能因黏膜或皮肤的微小破损而被感染；在一些非正规的纹眉、文身、无痛穿耳孔等操作中，若器械消毒不彻底，亦会有类似风险。至于密切生活接触的传播，如共用餐具、水杯等物品，有的家长还将咀嚼后的食物喂养幼儿，理论上HBV不会通过完整的消化道黏膜传播，但当口腔、牙龈、消化道有炎症或溃疡时，HBV亦可趁虚而入导致传染。

父婴生活中密切接触感染HBV一般需要两个必要条件：孩子的机体免疫系统不健全，或孩子继承了父母对HBV免疫的缺陷，使得在生活中接触感染HBV；孩子的皮肤黏膜的损伤给HBV的传染带来机会。其次，由于HBV在精液、唾液等体液中的存在，若女方无HBV感染且无抗-HBs时，在无防护措施的性行为或亲密接触中，可将病毒传给配偶。此种“父-母-婴”的传播模式实际仍为一种特殊的MTCT，已有研究证实，正确使用安全套可有效降低此种感染的概率。

FTCT发生概率最小者为生殖细胞中携带的HBV导致其在受精卵内复制而使子代患病，虽然基础研究证实此种传播可能存在，但定有其他机制制约其大规模发生，否则一旦此种传播变为主流，意味着胎儿在母腹中已经患病，势必在出生后即携带HBV，为任何免疫措施均难以中止的新CHB患者。但目前的所有流行病学调研均未发现FTCT发生率的异常升高。已知我国的CHB中60%以上为男性，30%左右为女性，倘若为受精卵阶段感染导致的FTCT，其发生率及危害必将远大于MTCT，而统计学的概率却是FTCT远低于MTCT（在疫苗使用之前约为26%，MTCT则在50%以上）。由此推测，关于“大三阳”父亲生育子女的HBV的感染率高达85.7%，“小三阳”者子女的感染率25%的报道，多数为婴儿出生后的水平传播所致。

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