CZA vs. C/T：谁在应对MDR-PA感染中更胜一筹？

编者按：多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）是一种对至少三种不同类别的抗菌药物（如β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类等）耐药的菌株，主要在医院环境中传播，常见于免疫功能低下或长期住院的患者。近年来，新型抗菌药物头孢他啶/阿维巴坦（CZA）和头孢洛扎/他唑巴坦（C/T）成为治疗MDR-PA感染的一线药物，但耐药性问题逐渐显现。近日，《临床感染性疾病》杂志（Clinical Infectious Diseases）发表的一项研究，深入比较了CZA和C/T在治疗MDR-PA菌血症和肺炎时的耐药性差异，揭示了两种药物在临床应用中的潜在风险与治疗效果，为优化临床治疗方案提供了参考。

背景


铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是临床常见的一种多重耐药（MDR）革兰阴性致病菌。2017年，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告了超过32 000例MDR-PA感染病例。头孢他啶/阿维巴坦（CZA）和头孢洛扎/他唑巴坦（C/T）被认为是治疗MDR-PA感染的一线药物，然而目前尚缺少关于这两种药物疗效的对比数据。尽管既往研究表明，接受CZA或C/T治疗的患者结局相似，但治疗过程中出现的耐药性发生率尚未得到充分评估。关于CZA或C/T治疗后的耐药率数据，观察性研究报道的耐药率范围从3%到50%不等，但由于研究定义和患者人群的不同，这些数据难以直接比较。本研究旨在明确接受CZA或C/T治疗的MDR-PA肺炎和菌血症患者在90天内出现治疗相关耐药性的发生率。

方法


研究纳入了接受CZA或C/T治疗超过48小时的成年MDR-PA感染患者。MDR根据共识标准定义。肺炎定义为影像学检查发现新的或加重的浸润，伴有脓性分泌物、需氧量增加、咳嗽/呼吸困难加重、发热、白细胞增多和/或呼吸急促。仅评估每例患者的首个符合入选标准的CZA或C/T治疗疗程。排除存在囊性纤维化、呼吸道定植或气管炎的患者。

通过微量肉汤稀释法（BMD）确定最小抑制浓度（MIC），排除对研究药物基线耐药（MIC＞8 mg/L）的患者。对分离株进行全基因组测序（WGS），通过ResFinder进行基因组分析，并将蛋白序列与野生型菌株PAO1进行比较。

研究的主要终点为治疗开始后90天内耐药性的发生，定义为MIC较基线增加4倍或以上。次要终点包括生存率、微生物学失败和复发感染。两种药物的MIC采用美国临床和实验室标准协会（CLSI）所制定的解释标准。对于肾功能正常的患者，CZA和C/T的优化剂量分别定义为7.5 g/day和9 g/day。

结果


共纳入113例接受CZA（n=20）或C/T（n=93）治疗的患者，中位年龄为64岁（56～71），63%为男性，中位Charlson合并症指数为5（3～7），26%的患者为实体器官或干细胞移植受者。在治疗开始时，35%的患者出现脓毒性休克，84%的患者存在肺炎，73%的患者接受机械通气。两组患者的基线人口统计学特征、疾病严重程度和治疗特征相似。

与接受CZA治疗的患者相比，接受C/T治疗的患者更少接受延长输注（20% vs. 45%；P=0.04），更可能接受联合治疗（67% vs. 30%；P=0.005）。在治疗开始后，两组患者的30天生存率、微生物学失败率和复发感染率均无显著差异。

所有CZA组患者以及94%（87/93）的C/T组患者均有可供检测的分离株。CZA和C/T组的基线中位MIC分别为4（2～8）mg/L和2（0.25～8）mg/L。BMD检测发现，两组MIC较基线增加4倍或以上的患者比例分别为40%（8/20）和10%（9/87）（P=0.003）。对应的CZA和C/T耐药分离株的中位MIC分别为16（8～128）mg/L和64（8～512）mg/L。在6例无分离株可供检测的C/T组患者中，有1例通过梯度条检测发现C/T耐药分离株，但无法通过BMD确认。

△两组患者的人口统计学、临床特征和结局

在所有107个基线分离株中，有59种不同的序列类型（ST）。最常见的铜绿假单胞菌头孢菌素酶（PDC）变异体为PDC-3（10%）、PDC-5（21%）和PDC-8（10%）。ST、PDC变异体或DNA错配修复基因（mutS、mutL）突变与耐药性的发展之间没有关联。与未发展耐药性的患者（n=96）相比，发展耐药性的患者（n=17）既往头孢吡肟暴露比例更高，但差异无统计学意义（P=0.10）。既往美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦暴露与耐药性的关系也并不显著。没有其他临床因素（包括延长输注、联合治疗或剂量优化）与耐药性相关。

2019～2021年期间治疗的63例患者中，通过BMD确认的CZA和C/T的治疗相关耐药率分别为44%（8/18）和13%（6/45）（P=0.02）。C/T组患者比CZA组患者更常接受联合治疗。接受单药治疗的患者中，CZA组的耐药率为50%（6/12），C/T组为6%（1/17）（P=0.01）。为确认这些发现，根据联合治疗、延长输注、疾病严重程度、既往头孢吡肟暴露以及其他相关变量对患者进行倾向评分匹配。经过倾向评分匹配后，CZA组患者相较C/T组患者有更高的耐药风险（aOR 7.64，95%CI：1.23～610.1，P=0.01）。

对显示MIC增加4倍或以上的配对基线和暴露后分离株进行比较。3例患者（2例CZA，1例C/T）的暴露后分离株MIC增加4倍或以上，但根据CLSI折点并未被归类为耐药。配对分离株之间的核心基因组单核苷酸多态性中位数为7.5。每组各有1例患者的分离株无关。在其余配对中，CZA耐药与ampD（n=3）、ampC（n=2）、mexR（n=2）或ftsI（PBP3；n=2）的突变有关。对于接受C/T治疗的患者，暴露后分离株出现ampC突变，导致G183D（n=3）、T96I（n=1）或F147L（n=1）替换。

结论


在这项单中心回顾性研究中，与接受C/T治疗的患者相比，接受CZA治疗的患者在治疗MDR-PA肺炎或菌血症时更易出现治疗相关耐药性。需要注意的是，MDR-PA的流行病学各不相同，耐药率取决于患者随访时长、使用的定义以及对复发分离株的检测。这项研究的数据需要在真实世界的多中心研究中进行验证，以评估这些药物的比较效果。

▌参考文献：
Shah S, Kline EG, Haidar G, et al. Rates of Resistance to Ceftazidime-Avibactam and Ceftolozane-Tazobactam Among Patients Treated for Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Bacteremia or Pneumonia. Clin Infect Dis. 2025;80(1):24-28. doi:10.1093/cid/ciae332

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