百亿核药赛道再起风云

2025年，百亿美元核药赛道风云再起。
2月10日跨国药企巨头礼来宣布，就核药的相关技术及疗法与澳大利亚公司AdvanCell达成合作协议。这已经是礼来近两年来第三次加码布局核药市场。
此前几天，核药龙头诺华公布的2024年的最新业绩显示，旗下两款核药在过去一年共计为其贡献了21.16亿美元，且增长态势明显。
其中刚上市三年的Pluvicto2024年前三季度已成为全球首个核药十亿美元分子，全年销售额达到13.92亿美元，同比增长42％。
近几年的快速发展，令核药成为炙手可热的赛道，拜耳、诺华之后，又引来阿斯利康、百时美施贵宝（BMS）、礼来等诸多巨头重金布局，但其特殊性也为其构筑了较高的进入壁垒，且目前适应症及靶点集中度仍较高。
尤其在我国，核药仍属于新兴医药行业市场，且竞争者不多，市场扩容空间广阔，风云搅动之下，无论是跨国药企还是本土药企，野心均已显现。

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RDC药物驱动百亿市场
核药即是放射性药物，关于其治疗的应用，最早可追溯到1946年首次进行的放射性物质治疗肿瘤尝试，此后便是1951年美国FDA首次批准雅培的首款商业放射性药物131I人体血清蛋白（RISA）用于治疗甲状腺患者。
但数十年来，受限于放射性风险、监管等问题，核药一直处于不温不火的发展状态。
BBC Research曾有数据显示，2020年全球核药（包括诊断）市场规模约93亿美元，但超过八成均为诊断药物，用于治疗的药物始终较少。
拜耳是比诺华更早入局核药的跨国药企之一，2009年便与Algeta联合开发Xofigo（氯化镭223），2013年获批上市用于晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。
但作为一款传统的放射性治疗药物，Xofigo在2017年取得4.71亿美元的年销售成绩后就开始走下坡路，2020年已降至2.62亿欧元，有机构甚至预计2030年该药的销售额将降至1.61亿美元左右。
转机出现在2020年前后，多款RDC（放射性核素偶联药物）药物的陆续上市。
所谓RDC药物与ADC有类似之处，一般由放射性同位素、螯合剂、连接子、生物靶向部分四大块组成，生物靶向部分又可分为小分子、多肽与抗体，比传统的核药更具精准性、安全性、适应症广、满足更多临床需求等优势。
2000年关于RDC药物概念在血液肿瘤中得到验证后逐渐进入临床探索，2016-2020年Ga-68-氧奥曲肽、Lu-177-氧奥曲肽、Cu-64-氧奥曲肽等基于奥曲肽靶向神经内分泌瘤的RDC药物先后上市。
其中就包括诺华的首款RDC药物Lutathera（镥[177Lu]氧奥曲肽注射液），2018年获FDA批准用于SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤，亦是FDA批准的首款放射性配体疗法。
诺华的该款Lutathera被认为开启了一个核药RDC靶向治疗的新时代，且上市首年即销售了1.67亿美元，次年便增加到4.41亿美元。2024年全年该药销售额约为7.24亿美元，同比增长20%，从上市至今七年为诺华贡献了超33亿美元。
与此同时，诺华的第二款重磅核药产品Pluvicto（ Lu-177-PSMA）也在临床试验中展示出较好的效果，获批上市后迅速成为核药明星产品，吸引诸多同行寻路而至，抢食蛋糕。
2022年3月Pluvicto（镥[177Lu] 特昔维匹肽注射液）顺利获得FDA批准上市，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌。这一拥有数百万患者人群的适应症令Pluvicto在当年就收金2.71亿美元，2023年迅速放量至9.8亿美元，同比增幅达到261%。
2024年前三个季度，上市第三年Pluvicto的销售收入就突破十亿美元，成为全球首个核药十亿美元分子，全年收入达到13.92亿美元，同比增长42%，三年总收入累计26.43亿美元。
目前全球范围内已上市的RDC药物共11款，其中仅两款为治疗用药，便是诺华手中的Lutathera及Pluvicto，上市至今累计已为诺华贡献了近60亿美元的收入，且目前依然保持着较高的增速。
有机构预测，2031年核药的市场规模预计可达到265亿美元。
实打实临床及收入数据以及巨大的发展前景，也迅速点燃了核药这一赛道的战火，阿斯利康、赛诺菲、罗氏、百时美施贵宝（BMS）......
越来越多巨头开始跑步入场。

02

巨头抢滩核药赛道
礼来，是近两年来核药领域最活跃的“金主”之一。
2023年9月1.75亿美元投资核药研发公司Mariana Oncology、同年10月14亿美元收购核药生物技术公司Point Biopharma、2024年5月及6月以共计23亿美元的潜在交易额达成两项核药相关。
2月10日礼来与澳大利亚生物技术公司AdvanCell达成的最新合作中，后者提供其Pb-212(铅-212)生产技术及放射性核素开发基础设施，与礼来的在研管线合作，推进一系列靶向阿尔法疗法的研发。
从时间线来看，诺华的Pluvicto2022年上市后，2023年至2024年两年时间里，罗氏、礼来、BMS、阿斯利康、诺华、赛诺菲等先后砸下超10亿美元乃至数十亿美元的重金引入核药管线、收购核药公司，密集的近10项重大交易，令核药市场一度风头无两。
其中最大手笔的收购来自于BMS，2023年以41亿美元的代价收购RayzeBio，获得后者基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品。
阿斯利康在2020年11月通过与Fusion Pharmaceuticals合作开发下一代α发射放射性药物和治疗癌症联合疗法切入核药领域后，2024年3月再度斥资24亿美元将该公司收入囊中，获得了4款在研放射性药物，并在同年6月着手投资核药CDMO公司Nucleus RadioPharma，研发产能两手抓。
起个大早赶了晚集的拜耳，2021年、2023年也先后达成了三项合作，布局靶向小分子α疗法及RDC核药。截至2024年底，拜耳拥有7款临床前阶段和2个处于早期临床阶段的在研RDC管线。
实际上，诺华也是通过收购的方式，“抄近路”成为如今的核药龙头。
其Lutathera、Pluvicto均自于2017年、2018年收购的法国公司AAA、美国公司Endocyte。尝到甜头后，近几年诺华持续投资及合作，获得多个潜力管线，2024年4月、5月就先后达成两项共计46.5亿美元的合作，包括与PeptiDream共同开发多款大环肽靶向偶联核药、收购Mariana Oncology加码放射性配体疗法（RLT）。
目前，除了已上市的两款产品，诺华177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617在内的多款在研核药管线，同时在意大利西班牙和美国分别设立了多个放射性药物生产基地。
2024年7月诺华在中国的首个核药生产基地也已启动建设，为国内首个外资核药生产基地，预计2026年底可建成投产。
2月初公布2024年最新业绩的同时，诺华还曾透露，Pluvicto在中国（用于紫杉类化疗后）和日本（用于紫杉类化疗前/后）的上市申请已被受理，预计其在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的PSMAddition研究将于2025年下半年公布结果，并于2025年启动Ac-PSMA-617的Ⅲ期临床研究。
新康界了解到，诺华在研的[225Ac]Ac-PSMA-617核药管线，是一款靶向 PSMA的RDC药物，于2月6日获得了CDE受理其临床试验申请，适应症为前列腺癌。

2月9日，诺华另一款镥[177Lu]oxodotreotide注射液（镥[177Lu]氧奥曲肽注射液）也有新的临床试验申请获得了CDE受理。在此之前的2024年11月，诺华的Pluvicto上市申请已获得CDE受理。
从整体营收来看，诺华2024全年的营收同比增长了12%至503.17亿美元，而中国市场则以同比21%的增长实现39亿美元的收入，成为该公司全球第二大市场。此番集中推动核药进入中国，抢滩之心已然明了。

03

百亿赛道转向何方？
截至2024年2月，FDA共批准了60款放射性新药，其中26款为2000年以后批准，包括7款治疗药物和19款诊断药物。
近期MD安德森癌症中心H. Charles Manning教授团队发表的论文综述指出，截至2024年12月，全球范围内有277项处于活跃阶段的核药临床试验，大部分为小分子、多肽，另外还有38项为抗体类。
适应症主要仍集中在神经内分泌瘤与前列腺癌上，相关临床研究数量达到150项，另外还有神经胶质母细胞瘤和脑膜瘤、乳腺癌、肺癌、皮肤肿瘤等。随着技术及研究的快速发展，未来也有望拓展到肿瘤之外，释放更大潜力。
靶点也以诺华Lutathera、Pluvicto两款已上市产品涉及的生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）最为热门，其他还有成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整联蛋白、胃泌素释放肽受体（GRPR）、碳酸酐酶IX（CAIX）等。
但由于核药的放射性特点，其产业链壁垒要远高于传统药物，无论生产技术、运输、监管等复杂且成本高昂，而目前核药领域最大的挑战之一，来自于放射性核素的产能与供应链问题。
这也是阿斯利康、诺华等加码管线的同时，着手布局核药生产基地的原因。
着眼中国市场，弗特沙利文曾有报告预计，2025年中国显像诊断和治疗用放射性药物市场市场规模将达到93亿元人民币，到2030年则会进一步增加至260亿元。
我国核药仍属于新兴市场，现有竞争者数量不多，但市场集中度较高，且上游生产用的核素原料等基本依赖进口，相关设备设施的建设涉及到较多的监管部门，研发、生产、运输等均有严格的要求，进入门槛较高。
因此，目前国内的核药多以仿制药为主，前瞻产业研究院统计的数据显示，截至2024年2月，中国NMPA共批准72款核药产品上市(包括仿制药，不包括呼吸试验药盒及放射免疫制剂)。
其中50%以上为90年代获批的锝标SPECT显像制剂，仅有一款原研药即原子科兴氯化锶[89Sr]，另有3款创新药，包括先通医药的氟[18F]贝他苯、远大医药的钇[90Y]树脂微球、拜耳的氯化镭[223Ra]，分别用于阿尔茨海默PET显像、结肠癌肝转移患者、前列腺癌。
沙利文《中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书》显示，恒瑞医药、东诚药业、中国同辐、远大医药等有超过30项放射性药物临床试验在进行中。
RDC药物方面，截至2023年10月中国有31款RDC新药处于临床试验阶段，其中23款RDC新药用于诊断，8款RDC新药用于治疗。其中恒瑞医药旗下的“诊疗一体化”核药产品镥[177Lu]氧奥曲肽注射液，可用于治疗成人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，目前已进入临床Ⅲ期。
结语：
有研究指出，早期的核药缺乏肿瘤特异性，安全性不足。目前新的靶向放射性核素共轭小分子、肽和抗体等已有了更精准和更好的治疗效果，但临床实践中仍出现全身毒性、骨髓抑制、口干和肾脏损伤等副作用问题，仍需解决。
因此，未来核药的研究方向需更聚焦于开发低成本、高效能的新型放射性核素，如更稳定的α发射体和改良的β发射体；靶点上，成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和CXCR4等亦有着开发探索潜力；另外如基于同位素标记的双功能分子等诊疗一体化药物的开发，也是重要方向之一。

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