突破性发现：特定药物或能减轻肠道细菌引发的脑部损伤

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《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。


《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

2025年2月6日，德国埃森大学Daniel R. Engel1团队在Journal of Neuroinflammation 发表“Inhibition of tumour necrosis factor alpha by Etanercept attenuates Shiga toxin-induced brain pathology”，揭示依那西普抑制肿瘤坏死因子α减轻志贺毒素诱导的脑部病变。

肠出血性大肠埃希杆菌（EHEC）感染会导致大脑发生严重变化，包括血管病变、脑病和小胶质细胞活化。在这项研究中使用EHEC感染的临床前小鼠模型，探讨了肿瘤坏死因子α（TNF-α）在小胶质细胞活化和脑病理中的作用。通过给小鼠注射志贺毒素（Stx）和脂多糖（LPS）组合并利用液相色谱-串联质谱蛋白质组学分析，发现小鼠大脑蛋白质组发生了广泛的改变，特别是补体激活和凝血级联相关通路的富集。使用药物依那西普（Etanercept）抑制TNF-α后，这些变化明显减轻，尤其是在补体途径方面，表明TNF-α依赖性的血管扩张和内皮损伤。采用一种新型的人工智能深度学习算法对微观成像数据进行分割，以分析小胶质细胞群体，结果显示存在特定的形态学变化，而在TNF-α被抑制后，这些变化恢复到了健康状态。此外，Stx/LPS介导的血管病变在TNF-α被抑制后也显著减少。研究结果揭示了TNF-α在EHEC诱导的脑病理中起着关键作用，并指出其作为缓解与EHEC感染相关的神经炎症、小胶质细胞活化及损伤的潜在治疗靶点的重要性。

图一 抑制TNF-α可以减少补体激活和凝血级联的活化在EHEC感染的小鼠模型中，通过静脉注射给小鼠施用了一种志贺毒素和脂多糖的组合，随后使用TNF-α抑制剂依那西普进行治疗。对冠状脑切片进行了液相色谱串联质谱分析，并结合系统生物学方法来阐明TNF-α依赖性的炎症蛋白质组变化。通过主成分分析对显著调控的蛋白质进行降维分析，结果显示，在Stx给药后大脑蛋白质组发生了显著变化，而接受依那西普治疗的组位于对照组和Stx组之间的中间位置，表明部分缓解了蛋白质组的变化。比较有无依那西普治疗的Stx/LPS处理小鼠中的蛋白质，发现Stx和LPS注射后如C3和Serpina1a/1d等分子显著上调，而TNF-α抑制则减弱了这些上调。使用STRING对显著调控的蛋白质进行分析，突出了包括“补体和凝血级联”、“急性期反应”、“血红蛋白复合物”和“含胶原的细胞外基质”在内的通路富集。层次聚类分析识别出实验组间的13个主要蛋白质簇，其中第5簇在TNF-α抑制后表现出最明显的调控。对第5簇内蛋白质的通路分析再次确认了“补体和凝血级联”的富集，表明TNF-α抑制通过减少内皮损伤来减轻血管病变。

图二 一个可扩展的、开源的机器学习流水线用于定量和定性分析小胶质细胞鉴于小胶质细胞在脑炎症和再生中的关键作用，研究了蛋白质组变化是否与小胶质细胞群体的表型变化相关。由于小胶质细胞具有复杂的形态结构，并且对于骨髓（BM）和卵黄囊起源有独特的CD64和TMEM119表达模式，开发了一个基于人类参与的迭代工作流用于小胶质细胞表达CD64或TMEM119的语义分割模型。首先，建立了针对CD64的语义分割模型，然后调整该工作流以适应TMEM119。对于细胞核使用了Cellpose算法进行核实例分割。可扩展图像处理流水线促进了跨实验条件的分析，并且还可以应用于中枢神经系统中的CX3CR1信号，展示了其在大脑以外的应用潜力。

图三 抑制TNF-α后脑血管病变减少为了分析脑损伤和血管扩张，使用了宏观检查和图像分析。与未处理的对照组相比，暴露于志贺毒素和脂多糖的小鼠表现出明显的血管病变。使用依那西普抑制TNF-α显著减轻了脑血管病变。定量图像分析证实，Stx/LPS处理的小鼠大脑中存在显著的血管病变，而在TNF-α被抑制后，血管病理变化得到了缓解。因此，宏观成像强调了TNF-α在由小鼠EHEC模型诱导的血管病变中的关键作用。综上所述，研究表明TNF-α在EHEC引发的脑损伤中起着关键作用，并指出了可能的治疗靶点来减轻神经炎症和损伤。开发了一个易于使用的基于深度学习的人类参与分割框架，相较于传统方法（如手动标注大量图像），它更简便且能灵活应用于其他分割任务。通过结合这一显微镜框架和先进的质谱技术，强调了针对TNF-α介导路径的重要性，以缓解由EHEC感染引起的血管损伤、蛋白质组变化及小胶质细胞活化等问题。
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