临床效果与仿制药质量之间的平衡到底难在哪？

今年一月份由政协委员、临床专家提出的集采药品质量问题，引起了一场“集采药疗效存疑”的大讨论。1月21日，国家医保局带队赴上海，听取临床专家关于集采药品的意见和建议。19天后，参与调研的医保和药监部门的有关人士就这次调查的结果接受媒体采访。


对舆论中最广为流传的“麻醉药不睡、降压药不降、泻药不泻”的说法，调查的结果是“多来自他人转述和主观感受”“实际上集采药的质量和效果是有保证的”。与此同时，上述人员也就集采药质量得以保证的“一致性评价”机制、原研药和仿制药的异同等问题，做了回答。


但这一调查结果，却并未第一时间被大众所广泛接受。


一位肿瘤外科医生表示，“这件事情原来似乎是不可以被讨论的，现在变成可以被讨论的，那就是一个巨大的进步。那既然可以被讨论，咱们就讲事实、摆证据。用科学去讨论它，避免用情绪去讨论它，这会是对咱们医疗事业真正的推动。”


这场争论在短期内难以平息，但仿制药替代原研药的方向不会调转。因为仿制药替代原研药并不是中国独有的现象，这是一场全球范围内的医疗变革和进步。集采实际上是拥有现代医药工业基础，并达到一定水平能够充足供应各品类医药品的国家才能实施的一项利国利民的行为。几乎每个发达国家都在经历类似的过程，只不过方式和节奏各有不同。


在美国，仿制药一旦通过FDA的生物等效性认证，就像接力赛中迅速接棒的选手，直接占据大部分市场份额，仿制药如今已覆盖了美国超过80%的处方药需求。


日本尽管起步较晚，但通过政府的强力推动，比如对医生开具仿制药处方的行为给予奖励，使得仿制药的使用率从2000年的30%飙升至如今的70%以上。


每个国家都在用自己的方式解决药品成本和可及性的平衡问题，这正是仿制药替代原研药的全球共识。


而仿制药，尤其是集采药品的质量评价，是一个糅合了专业知识和大量主观经验感受的领域。因为受众广泛，是一个似乎每个人都可以说两句，发表意见的公共话题。这也是为什么，在这场舆论风波中，相关人士难以达成共识。不论是对这类问题持续的调研，还是对大众进行科普，都是一个长期且艰巨的任务。


作为仿制药质量保障的“一致性评价”是在中国如何产生并落地的？


一致性评价以及配套改革，能保证仿制药质量吗？


仿制药替代原研药，在全世界都是必经之路，发达国家是如何做的？


在中国，集采药品质量的大众感受主要基于哪些因素产生？


临床医生和药品质量判断的关系是什么？


带着这些问题，深蓝观与张星一博士进行了一次面对面的访谈。他在药监系统工作了20年，亲身经历了一致性评价的历史变革，如今担任国际ICH药品注册与协调组织的EWG专家。

一致性评价政策出台的历史

张星一是2001年刚研究生毕业时就来到国家药监局的。


和全世界的药监系统一样，药品评审是极其专业的领域，因为普通百姓没有相关的专业辨识能力，所以在西方国家，政府普遍雇佣优秀的科学家群体，建设国家实验室，来评判与鉴别看新药是否有效，以及旧药是否应淘汰或转成百姓触手可及、自我治疗的OTC药物。在世界主要发达地区，仿制药评审制度都和当地的药审部门深度绑定。药审部门的运作主要遵循科学逻辑，需要相当高的技术专业度。


由于专业性强，药监局的人才选拔标准极其严格。“当年一般来的都是像南北药，华西、北医这些老牌学校的优秀导师推荐过来的优秀硕博士。“直到2015年，国家开始了对仿制药行业的深度改革，大量积压的审批申请需要重新审理，这才对部分岗位开放了社会化和市场化招聘。


“那段时期（2015年前后）的仿制药评审无论是在工作重点还是在工作原则上，都发生了翻天覆地的变化。“2010年之后，仿制药因为涉及低水平重复，进度几乎长期停滞，有的外企抱怨审批甚至要等8年以上。“张星一回忆，那时他们的工作主要是补充申请，比如改变辅料或处方的申请。有一次，一位新任的负责审批的主任到单位来，在工位旁关切地问道：“你们一天能审几个仿制药？”张星一如实答道：“其实两个已经是极限了，因为每一份报告需要写几十页，技术上还要终身负责。”——自2005年起，我国药品监管法规即明确审评人员需要对所审的药品终身负责。即使退休后，也可能被问责。


到了2015年，积压的仿制药申请已经堆积如山，解决积压的改革势在必行。一位负责人回忆，那时候国家对仿制药行业的定位是“小散乱”，审批的严格程度堪称苛刻，稍有缺陷即予以直接退审。而对于仿制药的质量问题，审评人员严谨地说道：“其实药品质量是个统计学问题，我们的评判是基于统计数据，不代表每一片药都能完全一致。我国的仿制药曾经历过“仿标准”到“仿产品”的转变，过去较早批准的药品符合原来的药用标准即可，由于老标准的项目不完善，导致很多药品的质量与原研有差距，这也不愿批从而造成积压问题的主要原因之一。”


2015年之前，仿制药主要是仿国家药品标准，这些标准由90年代以前的卫生部或药监局制定，有的甚至几十年未更新，常常有些含量项目只设下限而无上限，导致药品质量差异较大。当年和张星一同期的一位产业界人士回忆，限于历史条件，以当下的眼光和检测手段看，当时的标准较低，生产工艺描述简单，导致药效的批间差异较大。


在2015年，由国务院副秘书长转任的前国家食药监局长毕井泉上任，开始着眼解决这块“最难啃的骨头”。（详情查看：中国创新药往事）。一致性评价“政策开始实行以后，国家要求仿制药跟原研药进行比对，对监管部门及行业各方造成了极大的挑战。


“首先，技术上的难度上升了，最开始的时候，很多企业做不出来符合标准的产品。”张星一说到，“其次，很多临床实验单位也尚无法按国际通用标准开展生物等效性试验。”


2015年前，每年全国批准开展的BE试验仅几十例，且多数针对特殊剂型。由于需求少，具备BE试验能力的机构较少，全国只有少数几家医院和 临床合同机构CRO能够完成。在政策的督促下，产业不断补足完善相关资源和能力：到了2018年底，仿制药一致性评价已登记的BE试验已经达到了802个。


然而，即使和过去相比，仿制药评审标准已经在安全性、药物疗效、质量可控性等方面上了一个台阶，其结果也没法让所有人都满意。当提到BE试验的难点时，当时的药监人士首先提到了试验数据和真实临床实践的偏差。国际通用的操作标准是，BE试验的受试者一般都是20多岁的健康男性年轻人，试验样本量很小，只有几十个。“这个试验只能证明药物在这些极其健康的人群中是等效的，但不代表老人患者，儿童等所有人吃了都一样。”


“国际知名的仿制药企业，如以色列梯瓦TEVA等，会定期选择原研产品加以检测，结果显示但即使是原研药，不同批次之间的差异也很大。”他补充道。


因此，目前有关仿制药疗效引发的争议，其实早在一致性评价刚开始实行时，就已经被专家们预料到了。药学领域的人士认为，目前仿制药面临的最大挑战，就是公众和医生的认知偏差。“BE试验在一致性评价中只是审批工具，当然也是全球公认的仿制药评价方式，但仍不能保证每个人吃了都100%相同。”从本质上来说，评审标准是否科学，是一个基于医学和生物学的统计问题，但药品是大众广泛使用的产品，临床感受在某种程度上是经验科学。有很多医生和患者把个人经验和感受摆在首位。


“短期内这种认知很难扭转，毕竟医学是经验科学，医生和病人的心理作用都很强。但从长期来看，随着更多人了解统计学和药学基础原理，大家会逐渐接受。”他说到。

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如何评价仿制药的药效？

比起质量和技术问题，如今暴露出的“仿制药药效问题”，尤其是在这次事件中涉及的麻醉剂、泻药等，在专业的药学系统看来，有一些心理和认知因素。


在大众视野中，医学和药学似乎是近亲，但在专业人士的眼中，这两个领域的思维模式天差地别。医生的培养更侧重临床经验和人的感受，药学则更侧重科学实证研究。对于药物，比起药学研究者，医生实际对化学，溶出试验等了解有限，而药学研究者做BE实验、溶出实验、质量检测，更专注于数据的一致。医生接触的是的处于病理状态的患者，他们的临床感受差异很大。从统计学角度来看，医生的感受可能是个案，在未进行随机双盲对照试验之前，无法代表统计学意义上的差异分析。


医生和药学研究者之间的科学思维的差异，也决定了在推行一致性评价时，药审部门最需要去突破的问题之一，说服医生在临床经验之外，也要基于科学数据全面了解药品的性能。


在一些治疗窗较窄的药物上，医生的使用敏感性较强、对替代药物的“一致性”要求较高。


比如麻醉药，要求效果必须快速且稳定，因此医生对麻醉药的要求很高。“如果他们用惯了一种品牌，换成新品牌，哪怕实际效果没有区别，在个人感受上也会觉得不一样。在药学专业的人看来：”由于大部分麻醉药是水溶性的，生物利用度接近于100%，所以从物质原理分析，出现较大差异是不科学的。“而如聚乙二醇等泻药不存在吸收入血的问题，仅依赖其肠外渗透压调节作用致泻，因此做以血药浓度为指标的“生物等效性”PK试验是无意义的，如果非要比较疗效，也应该是以临床疗效为终点指标的PD试验。


和国外不同的是，在中国触达并影响患者用药体验的，只有医生群体，医生是实质上的用药选择者。而对患者而言，医生在医学上的权威性，又决定了医生对药物的态度会很大程度影响患者对药物的态度。“在中国，医生是唯一的药物推荐者，医生如果对药有怀疑，病人就更会跟着怀疑。”


在美国，由于存在完善的院外药房系统，有专业的药剂师向患者解释药物的使用方法和注意事项。因此，虽然美国的仿制药用药比例高于中国，但患者的心理落差问题比较容易在专业药师那里得到帮助和解决。


最有效解决公众对仿制药药效担忧的办法，是通过药房系统，让专业药剂师来解释，而不是让医生用宝贵时间去承担这些已应用了几十年的常规仿制药的服用和剂量选择工作。“但短期内，中国的药店和药师体系还未得到足够重视。”张星一表示。


医生的临床感受极其重要，在现有的条件下，通过不良反应上报机制这一渠道是临床医生反馈药品质量问题的渠道。


医保、药监部门人士在采访中也提到了这一点——“持续鼓励临床一线医生用好药品不良反应监测信息平台，积极反馈药品质量风险线索。”


在公立医院医生忙碌、专业药师缺位的情况下，相关人士认为应该加强CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）的“to C”属性，加强直接对公众解释的功能，而不是只“to B”，仅考虑如何支持厂商、研发机构，以及药品如何进入医院体系。

改革趋势和医保政策下

降价和创新的平衡

多位行业人士认为，中国医药行业改革的过程中，产业升级、科学评价体系的建立也许是阵痛所在，但也是必经之路，“中国医药行业已经到了这个阶段，必须经历这一轮变革，才能真正走向全球市场。”“必须告诉老百姓药品的价值在哪里，为什么某些药贵（知识产权价值）、为什么有些药可以便宜（大规模工业生产）。”


而集采，便是通过政策来引导产业升级的重要措施——挤压出仿制药产业中用于承担社会职能的部份，使这部分资金流向研发创新药。在挤出以药养医的水分的同时，在合理范围内，要尊重医生群体的用药选择权。并引导医生薪酬结构健康化、阳光化。


有业内人士直言，“（相关政策部门）如果能在政策制定时多考虑产业发展，那肯定是更理想的。”“如何平衡降价和创新的关系，是一个长期挑战，需要时间。”


业内认为，在2015年毕井泉局长主导的药政改革、2017年和2018年A股科创板第五套和港股18A的开放后，中国历史上第一次出现了大量资金投入到创新药行业，“这个机会是难得的，即使经历波动和洗牌，最终一定还会迎来新一轮的增长。”


在1月份于旧金山举行的JP摩根大会，MNC（跨国药企）从中国license in 创新药，已经成为一种趋势。张星一回忆20年前的中国制药产业状态，他认为，即便当下面临医保改革、资本市场IPO受阻和融资困难等压力，行业低谷可能还会持续几年，“但长期来看，中国医药市场不会停滞。全球市场已经把中国纳入为数不多的核心的创新供应链。”

和20年前相比

药监评审系统在世界上的地位

很多年前，我国药监权威人士去美国FDA交流访问，在交流中一位FDA资深官员直言“FDA审评员水平高，是因为我们审评的材料水平高”。言外之意，美国医药产业水平高，便于监管部门更好地了解产业发展状况、发现潜在问题，从而制定更具针对性的监管政策和措施，建立更高水平的药审体系。


而彼时的中国处于医药产业正在起步、药品质量整体不高、药监体系刚有雏形的阶段。


2015年，由毕井泉主导的药监改革，是中国制药走向国际标准的最关键一步。而要求仿制药开展一致性评价背后，是我国药品技术审评标准体系向国际标准看齐的决心。


不仅仿制药，新药的定义也基本在同一时期被刷新，2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》将仿制药的定义由此前的“已有国家标准的药品”调整为“与原研药品质量和疗效一致的药品”；同时将新药的定义正式确定为“未曾在中国境内外上市销售的药品”，即“全球新药”，不再是“中国新药”。


新药和仿制药的标准双双提高后，2017年，我国药品监督管理总局加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）。多年来，我国药品监督管理部门不断加快 ICH指导原则落地，自 2017 年起至 2024 年 11 月 27 日，累计已发布国内技术指导原则 544个，将66个ICH指导原则全部转化实，使新药审评依据透明度不断增加。


如今，在GPMA（全球药品市场协会）的报告里，“China”是第二大关键词，仅次于“AI”。


多位业内人士认为，“药品审评审批制度改革的方向无疑是正确的，从国家利益来看，降低药价、提高仿制药质量是必要的。几乎所有发达国家在推行药监改革时都会落地执行中遇到问题，区别在于，欧美日等国已经走过这个阶段。中国现在刚开始，虽然医药工业基础和技术条件支持我们做出改变，但政策的成熟度和百姓的接受度，依旧需要不断的改进和磨合。”


如何在挤出医药销售水分的同时不影响创新和产业发展，是一个长期的任务。


参考资料：
中国药品监管40年变迁与思考.中国医药创新促进会


来源 | 深蓝观

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难在对“仿制药”的“认知”，存在“心里不平衡”，对“仿制药”不信任。其实，仿制药和原研药，无差别的。（冷风）

能保证治病有效，价格稍便宜就算有良心了。

难在决定给人民使用仿制药的人自己不用。

仿制药和原研药本身是没有本质的区别的，因为生产不合格而无效，都会存在。医保局公布的集采药品品种不合格率，原研药比仿制药还高，不合格药是管理的问题。舆论一边倒的讨伐仿制药价格低，一方面是触动了某些人的蛋糕，实际上过了专利保护期的原研药，就应该降价与防治药竞争，原研药厂的生产成本比仿制药还低，不愿降价放弃垄断利润，那就把他们逐出市场。原研药要么放弃全部利润，要么参与市场竞争，获得满意利润。另一方面是部分患者被带节奏，或者盲目崇信原研药，医学、药学科普是一个比较好的途径。

其实这是大趋势，只是说一致性评价和进口药一致，让大家难以接受，就不能承认不如进口药，但便宜吗