褪黑素能否用于治疗普通儿童失眠？——证据回顾和临床顾虑 | 文献述评

已有大量证据显示，褪黑素可用于治疗孤独症及其他神经发育障碍患儿的失眠。然而，针对发育正常（typically developing）的儿童，褪黑素的使用证据明显更少。


作为唯一致力于儿科睡眠的全球组织，国际儿科睡眠协会（IPSA）成立了由儿科睡眠临床医生及研究人员构成的褪黑素工作组，为全球医疗专业人士制定相关的专家共识建议。近期，该工作组于Sleep Medicine发布一项技术报告，介绍了褪黑素治疗发育正常儿童失眠的证据、注意事项和安全性顾虑。

以下简要介绍核心内容：




一、作用机制

褪黑素是调节人类昼夜节律的关键信使。昼夜节律系统紊乱不仅严重破坏睡眠，还会导致深远的躯体及精神后果（如，某些癌症、代谢及心血管功能障碍、车祸、抑郁等）。


褪黑素对睡眠有两种基本的影响：临近睡前使用较高剂量（如3-5mg），可以产生温和的镇静作用，并促进睡眠；睡前数小时使用较低的「生理」剂量（如0.1-0.5mg），可以产生时相效应，让睡眠的自然发生时间提前。然而，这两种作用的区别不一定很明显，褪黑素的功能通常被简单视为「延长睡眠时长」。


即时释放的褪黑素半衰期很短（约40分钟），仅适用于改善睡眠延迟。褪黑素缓释剂型在一些国家可通过处方获得，用于改善神经发育障碍患儿的入睡和睡眠维持。




二、代谢及药物相互作用

褪黑素由CYP1A2代谢，抑制和诱导该同工酶代谢分别会导致褪黑素水平升高和降低。褪黑素代谢缓慢时，使用「正常」剂量也可能发生蓄积。褪黑素代谢缓慢与CYP1A2基因多态性有关，发生在5%-10%的人群中，在孤独症谱系障碍患者中可能更常见。怀疑代谢受损时，应考虑降低褪黑素剂量（如，0.1-0.3mg）。


正在使用的其他药物也可能影响褪黑素的效果，包括CYP1A2抑制剂，如三环类抗抑郁药、氟伏沙明、地西泮、西咪替丁、环丙沙星、口服避孕药、咖啡因；以及CYP1A2诱导剂，如卡马西平、奥美拉唑、烤肉、十字花科蔬菜、吸烟。


其他可能与褪黑素发生相互作用的药物包括：

• 抗凝和抗血小板药物：褪黑素可增加出血倾向；
  
  
  
• 抗癫痫药：褪黑素自身的直接作用更倾向于神经保护，但有可能抑制抗癫痫药物的作用，增加癫痫发作频率；
  
  
  
• 降压药：褪黑素可能损害降压药的疗效，升高血压；
  
  
  
• 降糖药：褪黑素可能影响血糖水平；
  
  
  
• 免疫抑制剂：褪黑素可能干扰其起效；
  
  
  
• 镇静药物：褪黑素可能加重晨间嗜睡。
  

三、随机对照试验证据

褪黑素用于发育正常儿童的研究证据相当有限。已发表的随机对照试验的受试者为罹患慢性失眠和/或昼夜节律紊乱的儿童和青少年，这些研究大多表明，褪黑素对入睡潜伏期和睡眠起始时间有积极的影响；一些研究还显示，受试者的总睡眠时长也有所改善。然而，这些研究使用的褪黑素剂量差异很大，从0.5mg到5mg不等。


褪黑素的副作用通常被描述为「轻微」。一项小样本量、平均随访3.1年的研究显示，褪黑素对儿童的青春期发育和心理健康没有显著影响。


然而，随机对照试验的性质决定了这些研究的设置是高度严苛的，受试者范围很窄，通常没有合并症，样本量也较小，因此未必能反映一般人群的实际应用情况。




四、用于普通儿童的安全性顾虑

近年来，褪黑素在儿科人群中的应用引发了越来越多的安全性顾虑，包括对儿童生长发育的长期影响（尤其是生殖功能）、意外摄入褪黑素的风险、剂量缺乏共识等。


1. 长期影响


褪黑素通常会被长期使用。例如有研究显示，学龄前儿童、小学生、青春期前儿童使用褪黑素的中位时间分别为1年、18个月和21个月。针对褪黑素临床试验参与者的3-5年随访中，只有23%的人完全停用褪黑素。


系统综述和meta分析显示，褪黑素耐受性总体良好，对神经多样性儿童及普通儿童的直接副作用很小，报告的副作用通常较轻，如疲乏、呕吐、嗜睡、情绪波动、兴奋性增加、头痛和皮疹，几乎没有严重的不良事件。


然而，关于褪黑素对儿童健康（如免疫、代谢、生殖功能）影响的长期前瞻性研究很少。总体而言，尽管没有一项研究表明使用褪黑素会出现重大的安全性问题，如死亡、住院或严重残疾/失能，但在青春期发育方面的结果并不一致。例如，一项研究发现，既往或当前使用褪黑素的个体存在青春期延迟的趋势，但另一项针对孤独症患儿的随访102周的研究则未发现类似的影响。


在一些国家，褪黑素甚至被用于婴儿及2岁以下儿童；然而事实上，褪黑素对上述人群大脑发育的影响尚不清楚。有报道称，褪黑素可能在婴儿死亡病例中发挥了作用——北卡罗来纳州法医办公室在针对7名2个月-3岁婴儿死亡的尸检中发现了外源性褪黑素。尽管意义尚不明确，但鉴于缺乏安全性证据，强烈建议这一年龄段的儿童慎用褪黑素。


2. 意外摄入


2020年，美国毒物中心的一项报告显示，褪黑素是最常见的意外摄入物质。美国疾病控制与预防中心随后的一项研究发现，过去十年中，报告至毒物中心的褪黑素摄入中毒个案增加了530%，婴幼儿在无人监督的情况下摄入褪黑素导致的急诊增加了420%。


3. 剂量


目前，褪黑素用于发育正常儿童的剂量和时间缺乏清晰的、一致性的指导意见。目前唯一的一项剂量探索研究在6-12岁的慢性失眠儿童中开展；结果显示，在0.05-0.15mg/kg体重的剂量范围内，褪黑素与入睡时间没有量效关系。作者指出，褪黑素用于慢性失眠儿童时，剂量高于0.05mg/kg「没有必要，很可能应该避免」。一项瑞典研究则发现，18岁以下儿童的褪黑素处方剂量不受体重和年龄的影响，致使不同年龄使用者单位体重的褪黑素用量存在显著差异。




结语

目前，褪黑素用于发育正常儿童失眠的有效性和安全性证据相对缺乏。然而，褪黑素在全球范围内广泛用于儿童，使得制定合理的指导意见变得紧迫；尤其是在美国、加拿大、中国等国家，褪黑素无需处方即可获得。本叙述性综述旨在为医务人员和公众提供相应的专家共识指南框架，找到知识上的断层，以鼓励进一步的临床研究。


文献索引：Melatonin Task Force; Owens J, Simakajornboon N, Kotagal S, Gringras P; International Pediatric Sleep Association (IPSA) Practice and Policy Committee; IPSA Board of Directors. Melatonin use in managing insomnia in typically developing (TD) children: A technical report. Sleep Med. 2025 Jan 27;128:89-94. doi: 10.1016/j.sleep.2025.01.031. Epub ahead of print. PMID: 39892084.

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