Nat子刊丨孕期自身抗体如何影响胎儿大脑发育，增加自闭症风险？

2025年2月10日，加州大学Judy Van de Water团队在Molecular Psychiatry发表“Gestational autoantibody exposure impacts early brain development in a rat model of MAR autism”，揭示了在MAR自闭症大鼠模型中，孕期自身抗体暴露对早期大脑发育的影响。

母体自身抗体相关自闭症（MARA，其中致病性母体自身抗体（IgG）穿过胎盘，进入发育中的大脑，并导致暴露后代发生与自闭症相关的神经发育改变和行为）是自闭症的一个亚型，其特征为母体在孕期产生特定模式的自身抗体会明显增加了其子女被诊断为自闭症的可能性。多种MARA自身抗体模式（MARA-ABS）已被识别，且每种自身抗体模式所关联的自闭症表型严重程度存在差异。在本研究中，作者利用临床前大鼠模型进一步阐明MARA-AB暴露所产生的不同影响。作者发现，在出生后第2天暴露于MARA - ABS的幼崽中，大脑和血清中的细胞因子/趋化因子/生长因子水平会因MARA - AB暴露模式的不同而改变。此外，包含海马结构以及相邻皮质和皮质下结构的冠状切片的大量转录组分析表明，MARA暴露后细胞增殖和分化发生了变化。结果表明，孕期暴露于MARA-ABS会改变早期基因表达和免疫信号分子，这两者都可能导致与MARA相关的神经发育和行为改变。    

图一 MAR大鼠模型的构建在随机分配处理后，对每只母鼠进行尾静脉采血以获取血清。随后母鼠接受为期五周的每周一次皮下注射，注射成分根据处理组包含合成肽和弗氏佐剂，而对照组母鼠仅接受佐剂和生理盐水的注射。在最后一次注射后一周，对每只母鼠进行了第二次采血以评估其抗体反应。为了评估对注射的抗体反应，通过酶联免疫吸附试验测试了基线和免疫后的母鼠血清。在确定母鼠抗体反应后，将动物与种公鼠配对一周之后单独饲养，从后代出生后第2天（PND2）采集脑组织和血液样本。根据每窝可用后代的数量，母鼠会进行第二次繁殖以获得更多用于收集组织的后代。对于细胞因子和趋化因子测量，从两窝中收集组织并根据后代的可用性限制实验测试的性别分配。对于RNA测序仅从母鼠的第一窝后代中收集组织。    

图二  MARA差异表达特征为了研究在大脑皮层发育过程中暴露于MARA - ABS对系统层面的影响，作者对出生后第2天（PND2）暴露于四种MARA - ABS组合及生理盐水对照的大脑皮层样本进行了RNA测序研究。该数据集包含两个实验批次，（1）LDHA / B + CRMP1 + STIP1及对照样本，（2）所有自身抗体组合及独立对照样本，且进一步按样本采集队列进行了分层。在差异表达分析中，作者首先研究大脑皮层发育中是否存在一般的MARA表型。作者发现，其中一些基因在所有或大多数肽条件下持续上调，而其他一些基因则响应特定的自身抗体组合而改变表达。对21个上调和10个下调的基因进行了GO富集分析。对于上调基因，发现与转录调控、DNA修复和神经胶质细胞增殖相关富集。对于下调基因，只发现与转录调控相关的基因富集。    

图三 按自身抗体暴露情况进行的差异表达分析接下来，作者按自身抗体暴露情况对差异表达分析进行分层。发现暴露于母体CRMP1 + CRMP2自身抗体引发的DE反应最为明显，超过1390个DE基因的错误发现率（FDR）< 0.1，与临床观察结果一致即CRMP1 + CRMP2与更严重的自闭症表型相关。暴露于LDHA / B + CRMP1 + STIP1自身抗体引发的反应则弱得多，在FDR < 0.1的情况下仅有10个上调基因。CRMP1 + GDA和STIP1 + NSE在FDR < 0.1时分别只有1个和2个上调基因。接下来，作者探究各个自身抗体组合的DE特征是共同的还是每种暴露条件所特有的。对100个最显著的DE基因列表进行交集分析；CRMP1 + CRMP2和LDHA / B + CRMP1 + STIP1之间有19/100的基因是共同的，CRMP1 + CRMP2和STIP1 + NSE之间有12/100的基因是共同的，而其他暴露组合之间共同的基因少于10个。在FDR < 0.1的上调DE基因中，发现与细胞-基质黏附以及神经系统发育相关富集。下调基因则富集了与突触传递、神经元分化、能量产生和代谢相关基因。总结


作者使用新型的大鼠模型研究了暴露于临床模式的MARA-ABS（母体自身抗体相关性自闭症谱系障碍）下PND2后代的大脑和外周细胞因子/趋化因子/生长因子以及大脑转录组特征。不仅在将原始MARA模式与对照组进行比较时观察到了变化，证实了MARA自身抗体暴露直接影响健康神经发育所需的关键因素，而且还确认了这种影响根据具体的MARA模式而有所不同。作者在暴露的后代中观察到的变化验证了先前的临床前研究结果，并反映了自闭症个体大脑中所注意到的变化，如改变的大脑大小和神经元细胞数量。这项研究提供了关于MARA-ABS不同病理效应的见解，强调了它们对神经发育的影响、关键基因的下游表达以及重要发育免疫分子的变化。  

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