肝硬化门静脉血栓的管理

前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

文章简述


门静脉血栓形成（PVT）是肝硬化常见的并发症之一。PVT的发病率与肝硬化的严重程度相关——在Child - Turcotte - Pugh（CTP）C级、存在较大的自发性门体分流、离肝门静脉血流以及肝细胞癌患者中发病率较高。症状性PVT、闭塞性PVT以及肝移植候选者是抗凝治疗的主要指征。维生素K拮抗剂（VKA）、低分子量肝素（LMWH）、直接口服抗凝剂（DOACs）对肝硬化PVT是有效的和安全的。抗凝治疗的持续时间、应答的预测因素以及治疗期间肝硬化并发症的管理都需要个体化治疗。对治疗无应答或有抗凝禁忌症的患者，可考虑经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。

Seminars in Liver Disease杂志于2024年11月正式发表了一篇题为《肝硬化合并门静脉血栓形成的管理》的综述。我们选取了有关PVT的治疗策略、抗凝剂的选择以及抗凝治疗的安全性和有效性方面的内容作一摘译。

肝硬化合并门静脉血栓形成的治疗策略


PVT可能消退、保持稳定或者进展，这取决于疾病状态和门静脉血流动力学。了解PVT的自然病程并正确选择患者对于PVT的妥善处理至关重要。需要强调的是，并非所有PVT患者都需要抗凝治疗或干预措施。因此，熟悉PVT的自然病程非常重要。PVT的治疗目标应当是恢复门静脉通畅，防止血栓进展，增加肝脏血流灌注，降低门静脉压力梯度，并预防出血和腹水加重等门静脉高压并发症。治疗方法的选择由PVT的分级、症状、血管再通的可能性、肝病分期、治疗成本、持续时间、以及是否具备管理抗凝患者的专业知识来决定（图1）。

图1. 肝硬化门静脉血栓的治疗策略（图源自文献）

01 观察与治疗


由于无症状患者或非移植候选者存在门静脉自发再通的可能性，因此可以推迟选择性抗凝治疗。据报道，在Child - Pugh A级和B级的患者中，PVT自发再通率可高达40%（Qi X, et al. BMC Med 2018;16（01）:83）。一项纳入553例肝硬化PVT患者的研究发现，高达89%的患者会发生自发再通（Campoverde-Espinoza CA, et al. Ann Hepatol 2022;27:100593）。纳入1160例患者的21项研究报告了PVT无进展的情况（Giri S, et al. J Gastroenterol Hepatol 2023;38（10）:1710–1717）。肝硬化患者PVT消退的汇总比率为29.3%（95%置信区间：20.9%-37.7%；I²=91.9%），完全再通率为10.4%（95%置信区间：5.0%-15.8%；I²=84.1%）。纳入875例患者的19项研究报告了稳定型PVT的患病率，汇总比率为44.6%（95%置信区间：34.4%-54.7%；I²=91.0%）。因此，对于门静脉部分阻塞性的无症状患者、早期肝硬化或抗凝相关出血风险较高的患者，可以采用“观察与治疗”的策略。在观察等待期间，应对患者的血栓事件进行全面的易栓症检查。

02 溶栓


已有研究尝试了全身和局部溶栓治疗肝硬化PVT。

全身性溶栓治疗：仅有几项小规模研究评估了全身性溶栓治疗PVT。De Santis等开展的一项研究纳入了9例接受全身性溶栓治疗的肝硬化患者，采用持续输注重组组织型纤溶酶原激活剂，联合LMWH。研究显示，4例患者血栓完全溶解，另外4例血栓部分溶解（De Santis A, et al. Dig Liver Dis 2010;42（06）:451–455）。另一项研究使用链激酶（n=3）和重组组织型纤溶酶原激活剂（n=23）对28例肝硬化PVT患者进行治疗，其中10例实现了再通（Malkowski P, et al. Hepatogastroenterology 2003; 50（54）:2098–2100）。

局部溶栓治疗：TIPS置入后进行局部溶栓治疗对于肝硬化PVT患者也是有效的（Blum U, et al. Radiology 1995;195（01）:153–157；Rosenqvist K, et al. Acta Radiol 2016;57（05）:572–579）。Jiang等开展的一项研究纳入了40例患者，比较通过肠系膜上动脉使用尿激酶进行局部溶栓与置入TIPS的疗效。研究显示，肠系膜上动脉溶栓组的再通率（85%）高于TIPS组（70%）（Jiang TT, et al. World J Gastroenterol 2017;23（41）:7470–7477）。

这些研究表明，溶栓对于肝硬化PVT具有良好的疗效和安全性，但应在个案的基础上，权衡严重并发症的风险和可能的益处。随着TIPS的广泛应用，应选择性实施全身或局部溶栓。

03 抗凝


几项队列研究已经观察了抗凝治疗对肝硬化PVT的安全性和有效性。其主要目标是使门静脉再通并防止血栓进展。门静脉再通与门静脉高压并发症的风险显著降低相关。一项纳入353例患者的汇总分析显示，与未治疗组相比，抗凝（使用LMWH和华法林）组的再通率显著提高，且出血并发症风险未显著增加（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017; 153（02）:480-487.e1）。一项观察性研究已经证实VKA可以在无事件发生和无需移植的情况下实现PVT再通，且无出血并发症（La Mura V, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16（07）: 1146–1152.e4）。这些研究表明，血栓完全溶解的患者预后有所改善。一项基于大型注册数据的广泛PVT（包括内脏静脉血栓形成）患者前瞻性队列研究显示，接受抗凝治疗的患者出血率较低（Ageno W, et al. JAMA Intern Med 2015;175（09）:1474–1480）。一项纳入1696例肝硬化PVT患者的荟萃分析显示，与未抗凝治疗相比，抗凝治疗可提高门静脉再通率和患者生存率，且未增加门静脉高压出血风险（Wang L, et al. Adv Ther 2021;38（01）:495–520）。在已发表的多个队列研究中，有六项研究分析了抗凝治疗前预测疗效的因素，结果显示早期抗凝再通率更高。一项单中心研究显示，在影像学诊断后的2周内开始抗凝治疗会有较好的效果（Delgado MG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10（07）:776–783）。慢性血栓（持续时间>6个月）和晚期肝病与治疗应答差相关（Rodriguez-Castro KI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;31（01）:34–42）。部分阻塞性PVT患者更有可能实现再通。完全阻塞性PVT的再通率比部分阻塞性PVT低22%（Ghabril M, et al. Transplantation 2016;100（01）:126–133）。肠系膜静脉受累和/或基线肝病的严重程度也是可能的预测因素（Ghabril M, et al. Transplantation 2016;100（01）:126–133）。再通的平均时间为5.5 - 8个月，多数可在一年内发生。抗凝的持续时间取决于血栓的溶解情况和复发风险。多数指南建议最短疗程为6个月（Senzolo M, et al. Dig Liver Dis 2011;43（07）: 503–514）。然而，一些指南建议等待肝移植的患者即使在血栓溶解后仍应继续抗凝。血栓溶解后的抗凝持续时间，特别是对于非移植患者，仍不明确。对于那些有遗传性易栓倾向的患者，可能建议继续抗凝。在64例非肝硬化患者中，有17例（26%）出现血栓复发；10年累积复发率达到34%。高因子VIII（>150%）水平可预测血栓复发（Baiges A, et al. J Hepatol 2023;78（01）:114–122）。

04 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）


对于PVT患者，可以实施TIPS，但需要专业技能。TIPS置入具有更高的成功率和即时血管再通。在门静脉海绵样变患者中，改良的经脾或经肝入路可实现门静脉再通（Chamarthy MR, et al. Tech Vasc Interv Radiol 2016;19（01）:42–51）。在对61例患有肝硬化和慢性PVT患者进行的系列研究中，TIPS置入的成功率为98%，中位随访时间19.2个月的通畅率为92%。TIPS置入并不影响移植后的结局，大部分患者实现了良好的端端吻合，5年生存率达82%（Salem R, et al. Transplantation 2015;99（11）:2347–2355）。

TIPS狭窄（22%）和短暂性肝性脑病（18%）是干预后最常面临的问题（Thornburg B, et al. Tech Vasc Interv Radiol 2016;19（01）:52–60）。在大量广泛性PVT病例中，TIPS操作过程中应用机械溶栓可能有助于实现门静脉再通（Chamarthy MR, et al. Tech Vasc Interv Radiol 2016;19（01）:42–51）。一项荟萃分析显示，TIPS使84%的患者实现了部分再通，从而减轻了血栓负荷，73%实现了完全再通（Rodrigues SG, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;49（01）:20–30）。

总体而言，在TIPS术后实现完全再通的患者中，95%能维持门静脉通畅（Wang Z, et al. Radiology 2016;279 （03）:943–951）。但TIPS仍存在一些顾虑：具有侵入性、需要专业技术、成本高昂，以及在代偿性肝硬化中的应用价值存疑。由于抗凝治疗几乎能实现类似的益处，大多数人更倾向于药物治疗而非TIPS。目前尚无针对肝硬化PVT患者比较TIPS和抗凝剂的研究。TIPS对于有腹水或高危静脉曲张的特定患者群体可能有益（Rodriguez-Castro KI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;31（01）:34–42）。通常有必要将患者转诊至该领域的多学科专业中心。抗凝仍是PVT治疗的主要手段。

抗凝药物的选择


传统的抗凝药物包括VKA和LMWH。对于肝硬化患者来说，DOACs相对较新。

表1. 治疗肝硬化PVT患者时使用不同的抗凝剂

（表源自文献）

01 LMWH


一般来说，对于急性PVT患者，初始治疗方案为LMWH每日两次给药。最近一项关于LMWH的研究发现，每日单次剂量1.5 mg/kg在血管再通方面与每日两次、每次1 mg/kg的剂量同样有效，且出血并发症发生风险更低。肝硬化患者面临的一个难题是血小板计数较低。对于血小板计数较低（<50,000/dL）的患者，使用较低剂量（推荐剂量的70%）的LMWH显示出相同的抗凝效果（Eck RJ, et al. J Clin Med 2019;8（12）:2039）。抗凝血因子Xa检测可以确定血浆中LMWH的水平，有助于监测治疗。但是人体自身的抗凝血因子Xa活性可能会导致抗凝水平高于预期（Senzolo M, et al. Clin Transl Gastroenterol 2019;10（04）:e00026；La Mura V, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16（07）: 1146–1152.e4；Senzolo M, et al. J Thromb Haemost 2012;10（09）:1823–1829），这可能会引起出血相关并发症，在CTP分级较高的肝硬化患者中风险更高。因此，在肝硬化患者中，抗凝血因子Xa活性检测不能用于指导LMWH的剂量。肾功能不全患者需要调整LMWH的剂量。磺达肝癸钠选择性地与抗凝血酶结合，抑制活化的凝血因子X，其疗效优于LMWH。由于磺达肝癸钠不与血小板因子IV结合，因此发生肝素诱导的血小板减少症的风险很低（La Mura V, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16（07）: 1146–1152.e4）。对于血小板计数>50,000/cmm的急性或近期发生PVT的肝硬化患者，LMWH仍然是首选药物。可以根据患者的实际情况安全地使用6个月或更久。

02 VKA


VKA作为抗凝剂已经使用了很长时间，在肝硬化患者中是安全有效的。近期一项多中心随机对照试验显示了华法林作为抗凝疗法用于肝硬化伴有无症状PVT患者的有效性和安全性。该研究共纳入了64例患者，结果显示抗凝组的再通率显著高于非抗凝组（76.7% vs 32.4%）。两组在出血和死亡率方面无差异。此外，对照组发生腹水恶化。近三分之一（34.4%）的患者在开始抗凝治疗6个月后实现了完全再通，这支持了延长抗凝时间可以在不增加严重出血事件可能性的情况下提供潜在益处的观点（Lu S, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2024;18（1–3）:5–12）。

虽然VKA的成本较低，但在肝硬化患者使用时需要注意一些问题。首先，由于肝硬化患者的国际标准化比值（INR）已延长，要维持INR在2 - 3这个较窄的治疗窗是很困难的。对于晚期肝硬化患者来说，反复监测并调整剂量以维持INR的依从性也是一项挑战。此外，在使用这些药物时，需要考虑肝硬化患者蛋白C和凝血因子VII水平的降低。而且，对于正在接受VKA治疗的患者来说，静脉曲张出血的处理或内镜治疗的需求也是挑战。一项荟萃分析显示，LMWH和VKA在出血风险方面无差异（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017; 153（02）:480–487.e1）。LMWH与VKA的桥接疗法是一种常用的抗凝方式，在预防血栓形成及减少出血风险方面可能比单用某种抗凝药物更有效。

03 DOACs


达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是较新的抗凝剂，直接作用于凝血因子Xa或凝血酶的催化位点（Heestermans M, et al. Cells 2022;11（20）: 3214）。这些新型药物，即DOACs，与VKA和LMWH的疗效相当。

肝硬化PVT患者使用DOACs的安全性和有效性方面的研究发现，其出血并发症的风险未增加，再通率也较高（Ai MH, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2020;32（10）:1395–1400）。有研究显示，与传统抗凝剂相比，DOACs在治疗肝硬化PVT方面有着相似的疗效，也未增加不良应答或停药率（Intagliata NM, et al. Dig Dis Sci 2016; 61（06）:1721–1727；De Gottardi A, et al. Liver Int 2017;37（05）:694–699）。Hum等比较了肝硬化PVT患者使用VKA和DOACs的疗效和安全性。他们观察到DOACs组的严重出血事件显著少于VKA组（4%vs28%，P=0.03）（Hum J, et al. Eur J Haematol 2017;98（04）:393–397）。在血栓性疾病的长期抗凝治疗中，DOACs比VKA更安全。据报道，DOACs在Child - Pugh A级和B级肝硬化患者中是安全的，且可以实现血栓的显著再通（De Gottardi A, et al. Liver Int 2017;37（05）:694–699）。DOACs在CTP C级患者中的安全性还需要更多研究。关于DOACs在肝硬化PVT中的安全性和有效性的数据有限。Zhou等进行的一项回顾性研究纳入了94例患者，比较了利伐沙班和达比加群。研究显示利伐沙班组和达比加群组的血栓完全和部分溶解率分别为75%和79%。两组患者的CTP评分较基线水平均有所改善。利伐沙班组有6%的患者发生严重出血，达比加群组为2%（两组无显著差异），两组轻微出血率均为12%（Zhou H, et al. BMC Gastroenterol 2023;23 （01）:329）。一项对先用达那肝素钠，后用依度沙班或华法林进行6个月序贯治疗的研究显示，华法林使用后血栓体积增加，相比之下，依度沙班能显著减少血栓总体积（Nagaoki Y, et al. Hepatol Res 2018;48（01）:51–58）。通过适当优化DOACs治疗，可以安全地进行侵入性操作。随着某些DOACs逆转剂（达比加群的依达赛珠单抗，利伐沙班、阿哌沙班的安多昔奈）的出现，这些药物的使用更加广泛。一项荟萃分析显示，这些逆转剂在术前优化中的使用是成功的，且安全性良好（Godon A, et al. Thromb Res 2022;216:106–112；Chaudhary R, et al. JAMA Netw Open 2022;5 （11）:e2240145）。

目前的证据表明，DOACs和VKA具有相同的疗效，不良应答也相当，但DOACs服用更方便，且无需监测INR。它们的疗效也与LMWH相当。需要更多的研究来确定DOACs的具体作用，以及对肝硬化PVT治疗最合适的药物。由于潜在的肝功能障碍会因血浆结合蛋白、细胞色素P450介导的代谢、胆汁排泄和肾脏清除率等因素而严重影响DOACs的药代动力学（Weinberg EM, et al. Semin Liver Dis 2019;39（02）:195–208），美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency）不建议在CTP C级肝硬化患者中使用这些药物，同时建议在B级肝硬化患者中慎用，而未对A级患者限制。然而，关于DOACs在这些人群中的安全性尚无充分数据支持。不建议在CTP C级肝硬化患者中使用DOACs。相应地，在这一人群中使用这些药物的安全性和有效性的文献也较少。最近的一项荟萃分析显示，利伐沙班药代动力学发生显著改变，故其在CTP B级和C级肝硬化患者中归类为“不安全”。由于缺乏数据，阿哌沙班、达比加群和依度沙班在C级患者中的安全性归类为“未知”（Diesveld MME, et al. Eur J Clin Pharmacol 2024;80（06）:797–812）。

抗凝治疗PVT的安全性和有效性


与非肝硬化患者相比，抗凝治疗在肝硬化患者中的安全性相似。严重血小板减少症、酗酒、近期有静脉曲张出血或近期发生颅内出血的患者不适合抗凝治疗。表2展示了抗凝治疗在肝硬化中的安全性和有效性。

表2. 抗凝治疗在肝硬化门静脉血栓患者中的安全性和有效性

（表源自文献）

Loffredo等进行的一项荟萃分析显示，相比于非抗凝组，抗凝组发生门静脉高压性出血的风险降低（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017; 153（02）:480–487.e1），这一结果在随后的两项研究中也得到了证实（La Mura V, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16（07）: 1146–1152.e4；Senzolo M, et al. Clin Transl Gastroenterol 2018;9（08）:176）。因PVT之外的其他适应证而接受抗凝治疗的肝硬化患者发生静脉曲张出血的风险比未接受抗凝治疗的患者更高（Guo W, et al. J Am Coll Cardiol 2019;74（18）:2329–2330；Sasso R, et al. Am J Med 2019;132（06）:758–766）。

一项针对使用VKA治疗的患者的研究表明，血小板计数＜50,000/µL的患者出血风险更大（La Mura V, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16（07）: 1146–1152.e4）。然而，这一临界值尚未在其他研究中得到证实。在肝硬化患者中，对于PVT以外的抗凝适应证来说，有人提议对于血小板计数低于50,000/µL的患者应减少抗凝剂（如LMWH）的剂量，对于血小板计数低于30,000/µL的患者则应考虑停药（Leader A, et al. Eur J Intern Med 2020;77:86–96）。血小板计数低（＜50,000/µL）且存在高危静脉曲张的患者不适合一开始就进行抗凝治疗。PVT患者的门静脉血流动力学改变，发生出血并发症的风险较高。因此，食管静脉曲张的处理应遵循相关指南（Goel A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33（09）:1232–1234；Garcia-Tsao G, et al. Hepatology 2017;65（01）: 310–335）。对于存在高危粗大食管静脉曲张的患者，应在开始抗凝治疗的同时启动预防性β受体阻滞剂治疗（de Franchis R, et al. J Hepatol 2022;76（04）:959–974）。

小规模样本研究显示，在抗凝治疗的情况下，溃疡出血的风险并未增加。因此，在进行食管静脉曲张套扎术时，无需在围手术期停用抗凝剂（Bianchini M, et al. Liver Int 2018; 38（07）:1253–1262；Ponthus S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2020;32（03）:395–400；Guillaume M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30（05）:563–568）。需要更多的数据为晚期肝硬化PVT患者制定抗凝治疗指南。

总结与展望


目前缺少针对肝硬化PVT方面临床实践的明确推荐，进行这一领域的研究至关重要。需要了解处于肝硬化不同阶段的PVT的自然病程，以此来确定血栓的进展情况及其对疾病结局的影响。我们需要经过验证的风险预测模型来识别PVT的高风险人群。此外，还需要一种简单且普遍认可的PVT分类方法。未来的研究应侧重于探索各种疗法（单用或联用，包括一种或多种抗凝剂和/或介入治疗）的有效性，以提供一种程序化的治疗方法。对肝硬化PVT患者围手术期和移植后结局以及生活质量进行前瞻性长期评估，将有助于确定此类患者抗凝治疗的持续时间和必要性。

多中心研究合作单位招募


项目（一）肝硬化门静脉血栓患病率的多中心回顾性研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项全国多中心回顾性研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。

项目（二）内镜时机对肝硬化伴急性静脉曲张出血患者预后影响的多中心随机对照试验研究单位招募

肝硬化患者中，急性静脉曲张出血发病率为25-40%，6周死亡率为10-20%。内镜检查属于有创操作，且内镜下静脉曲张治疗对操作者的技术要求高。尽管内镜检查是肝硬化伴急性静脉曲张出血的重要选择，但内镜时机对肝硬化急性静脉曲张出血患者结局的影响仍存在争议。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项国际多中心随机对照试验，现诚挚邀请具备内镜下食管胃静脉曲张出血治疗条件的相关科室医生参与。
若您对以上任一研究项目感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

译文作者
<hr/>王菲，北部战区总医院消化内科，大连医科大学研究生院。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审
<hr/>祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师，北部战区总医院博士后科研工作站博士后合作导师。中国科协十大代表、辽宁科协十大常委。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Journal of Clinical and Translational Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021、2022、2023中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为51。

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