医药前沿速递：诺和诺德终止连败，终于找到司美格鲁肽的继承者了吗？

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2025年1月24日，诺和诺德宣布肥胖症与2型糖尿病的关键管线产品amycretin在1/2期临床试验中取得了36周减重22%的成绩【1】。该结果获得了外界的普遍认可，令近来大幅下滑的诺和诺德股票得到提振。
Amycretin是一种同时激活amylin受体的长效GLP-1药物。Amylin则和胰岛素一样，是胰岛β细胞分泌的激素。Amylin具有延缓胃排空，抑制食欲的作用。在司美格鲁肽这类GLP-1药物彻底打开减肥蓝海市场后，靶向多个类似激素成了各药企争取更强减重疗效的研发思路。礼来替尔泊肽（tirzepatide）的成功更是显示这条道路大有可为。诺和诺德最近一段时间可谓非常不顺，对手礼来2024年12月公布替尔泊肽与司美格鲁肽减重头对头SURMOUNT-5 3期试验，72周替尔泊肽（Zepbound）减重20.2%，2.4mg司美格鲁肽（Wegovy）减重是13.7%，轻松取胜【2】。
短期内由于GLP-1类药物司美格鲁肽和替尔泊肽双雄争霸，且双方都有严重的产能限制，替尔泊肽未必会抢司美格鲁肽的市场，双方更有可能是各自扩张。但随着礼来、诺和诺德大量扩产，头对头的失败意味着早晚司美格鲁肽要面临被后起之秀超越的威胁。
诺和诺德管线中距离接替司美格鲁肽最近的为高剂量司美格鲁肽与司美格鲁肽组合amylin受体激活剂Cagrilintide的新药CagriSema。但在2024年12月，CagriSema的肥胖症3期临床试验结果令人大失所望，68周减重22.7%，未达到本来预期的25%，而且和替尔泊肽过往临床试验结果类似【3】。不久前公布的高剂量司美格鲁肽减重结果同样难言理想。总体而言，短期内诺和诺德似乎拿不出一个超越替尔泊肽的产品。Amycretin相比CagriSema，靶点一样，都是GLP-1+amylin受体，但是是单一分子。虽说处于更早期状态，可也是诺和诺德的核心管线，同时开发口服（每日一次）与皮下注射（每周一次）两种给药方式。2024年9月，诺和诺德公布了口服版amycretin的1期临床试验结果，显示最高剂量100mg在12周取得了13.1%的减重效果【4】。如此短的时间内取得这种幅度的减重，可谓非常惊人，因此，市场对amycretin期望很高。但上述成绩是在极少数受试者中取得，跟踪时间也非常短，存在较大不确定性。这次公布的36周数据来自皮下注射版本，与此前的口服不同，不过结果仍然不错，能让市场对amycretin有更多信心，也暂时走出CagriSema不及预期的阴影。从过去司美格鲁肽、替尔泊肽的临床试验来看，GLP-1类减重药物差不多要到48周才会进入疗效的平台期。Amycretin在36周取得22%的减重效果，已经与替尔泊肽临床试验的最终结果相当，因此，前者很可能可以在有效性上超越后者。
但是，诺和诺德在新闻稿中提供的细节非常有限。36周22%的减重效果为20mg组，但该组仅提供了这一个时间点的数据，另外两个时间点20周与28周，分别给了1.25mg（减重9.7%）与5mg（减重16.2%）组的结果，难以比较。
颇为诡异的是诺和诺德这次公布的数据里，安慰剂组出现了体重增加。由于此类临床试验安慰剂组也会有营养、运动建议，一般均有2-4%的平均减重。但诺德诺的公布的结果中，安慰剂组却增重约2%。这是否意味着会高估amycretin的疗效？值得注意。
另外值得关注的是诺和诺德没有表现出要迅速推进amycretin的意思，这与此前迅速把CagriSema推入3期，恨不得立刻接班司美格鲁肽形成鲜明对比。如果看诺和诺德目前肥胖症的管线：

随着最近一系列难言如意的结果，后期管线可以说是非常单薄。司美格鲁肽无论是口服还是高剂量，似乎都已碰到这个减肥开山力作的天花板，CagriSema目前看来也只是和替尔泊肽打个平手。相比之下，礼来管线中，口服GLP-1药物orforglipron和GLP-1/GIP/GCGR三靶向的retatrutide均处于3期临床，此前发表的2期临床试验显示分别在36周和24周取得平均14.7%和17.5%的减重效果【5-6】。司美格鲁肽上市后，依赖度拉糖肽的礼来曾一度处于被动状态。但如今大有反转趋势，在一段时间内，诺和诺德要面临产品被对手压一头的状况。
诺和诺德或许该考虑采取更激进的打法，尽早推出可以接替司美格鲁肽的新一代减肥产品。而对于其它觊觎GLP-1类药物减肥市场的医药公司来说，诺和诺德突然放缓的脚步给了追赶的绝佳机会。就全球而言，Zealand Pharma和勃林格殷格翰（从前者引入）合作的survodutide正在进行肥胖症的3期临床试验，23年公布的2期临床试验显示使用最高剂量的受试者46周平均减重19%【7】。安进一个月给药一次的MariTide（AMG133）也是受到全行业关注的管线。如果诺和诺德出现青黄不接，它们都是潜在的受益者——当然，前提是礼来的后期管线不出现大爆发，和这些追赶者拉开太大差距。单就中国市场，信达从礼来引入的mazdutide正在申请上市，该药在公布的3期临床试验中最高剂量（6mg）48周平均减重14.84%，有望在国内成为替尔泊肽、司美格鲁肽外的第三股势力。但mazdutide的全球开发会基于礼来的布局，由于orforglipron和retatrutide的研发进展更快，它在礼来内的管线位置有点尴尬。司美格鲁肽与替尔泊肽都是从海外红到国内，如果礼来不积极推动mazdutide的全球发展，中国患者对这个仅在中国上市的减肥药会是什么看法，也值得注意。


参考资料

1.https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915251

2.

https://www.fiercepharma.com/pharma/head-head-battle-eli-lillys-zepbound-eclipses-novo-nordisks-wegovy

3.

https://www.biospace.com/drug-development/novo-nosedives-on-underwhelming-cagrisema-phase-iii-weight-loss-data

4.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-nordisk-hails-remarkable-weight-loss-oral-glp-1-drug

5.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-results-published-new-england-journal-medicine

6.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-retatrutide-results-published-new-england-journal

7.https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-results

8.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-presents-the-results-of-the-first-phase-3-study-of-mazdutide-for-weight-management-at-the-adas-84th-scientific-sessions-302180995.html

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