颠覆传统认知！张泽民院士、徐兵河院士等揭示这类肿瘤的免疫治疗新机制

肿瘤免疫治疗是癌症治疗领域的重要方向，然而肿瘤免疫逃逸严重阻碍了治疗效果的提升。CD8+ T 细胞在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中至关重要，其功能受多种因素影响，转录因子对其分化、激活和功能维持起关键调控作用，但目前仍存在许多未明确的转录调控机制，限制了肿瘤免疫治疗的进一步发展。


近期，Cancer Cell 和 Nature Cancer 期刊上连发两篇文章，详细报道了肿瘤免疫治疗相关研究的重要进展，为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物。这两项工作对推动肿瘤免疫治疗领域的发展、改善癌症患者的治疗效果具有重要意义。


一、化疗和 PD-L1 阻断联合治疗三阴性乳腺癌不同细胞机制被揭示


三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治的亚型，因独特分子特征治疗选择有限，化疗是主要治疗方式之一，但紫杉醇（PTX）、纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）与阿替利珠单抗（ATZ）联合治疗的效果及机制不明。


近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队、刘芝华教授团队、徐兵河院士团队和张园园研究员团队联合北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民院士团队合作在 Cancer Cell 上发表题为「Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer」的研究论文。


该研究揭示了 TNBC 化疗与 PD-L1 阻断联合治疗的细胞机制，发现了 Nab-PTX 联合 ATZ 的优势，以及肥大细胞可增强抗 PD-L1 的治疗效果，提出了肥大细胞作为潜在治疗靶点的新观点，颠覆了传统认知（因为在传统认知上，肥大细胞更多被认为是促肿瘤的微环境组成部分，但这项研究证明肥大细胞在特定治疗条件下可以作为抗肿瘤免疫的关键协调器，增强抗肿瘤免疫应答）。此外，该研究阐明了紫杉醇与 Nab-PTX 在联合免疫治疗中的作用差异，发现 Nab-PTX 对髓系细胞的调控作用显著不同于传统紫杉醇，为 TNBC 治疗提供新思路。

图 1 相关研究（图源：[1]）

研究人员收集 44 例三阴性乳腺癌（TNBC）患者的 78 个肿瘤活检样本，这些患者分别接受了紫杉醇（PTX）、纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）单药治疗，以及它们与阿替利珠单抗（ATZ）的联合治疗。对样本进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 T 细胞受体测序（TCR-seq），还构建小鼠模型，通过 RNA 测序和相关细胞分析实验进行研究。分析发现不同治疗方式下 TNBC 患者的免疫细胞呈现出不同的动态变化。


在 T 细胞方面，Nab-PTX + ATZ 治疗使效应记忆 CD8+ T 细胞（Tsem）和 CD4+ T 滤泡辅助细胞（Tfh）增多，并抑制 T 细胞耗竭；PTX + ATZ 治疗对 T 细胞的影响则有所不同，且在阻断 T 细胞耗竭上效果欠佳。在其他免疫细胞方面，Nab-PTX + ATZ 治疗后髓细胞减少，而 PTX 治疗后 T 细胞和 NK 细胞增加。同时，研究还发现 B 细胞与联合治疗及 PTX 治疗的良好反应相关，T 细胞是 Nab-PTX 治疗反应的良好预测指标。


深入探究发现，Nab-PTX 治疗可使肥大细胞增多，肥大细胞的激活与 T 细胞和 B 细胞的招募、激活密切相关，且激活肥大细胞联合抗 PD-L1 治疗能够抑制肿瘤生长。此外，Nab-PTX + ATZ 治疗可阻止树突状细胞（DC）向免疫调节状态转变，影响单核细胞/巨噬细胞亚群，减少免疫抑制性巨噬细胞，增加促炎性亚群，从而营造有利的免疫微环境。总之，本研究揭示了 TNBC 化疗与 PD-L1 阻断联合治疗的细胞机制，明确了不同治疗方案对免疫细胞的影响以及关键细胞亚群在其中的作用。

图 2  Nab-PTX 治疗可使肥大细胞增多，肥大细胞活化可增强 PD-L1 阻断在 TNBC 中的疗效（图源：[1]）

此外，张泽民院士等团队今年还发布了一篇有关肿瘤免疫治疗的研究：


二、ETV7 通过将 CD8+ T 细胞的命运转向衰竭来限制其抗病毒和抗肿瘤功效


CD8+ T 细胞作为免疫系统的关键成员，在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中发挥着核心作用，其功能状态直接影响着疾病的进程和治疗效果。然而，多种因素会干扰 CD8+ T 细胞的正常功能，其中转录因子在调控 CD8+ T 细胞的分化、激活和功能维持方面起着关键作用。尽管已有研究揭示了部分转录因子的功能，但仍有许多关键的转录调控机制尚未明确，这极大地限制了肿瘤免疫治疗的进一步发展。


2025 年 1 月 13 日，北京大学生命科学院生物医学前沿创新中心张泽民院士课题组、李程课题组以及清华大学江鹏课题组、 武汉科技大学祝海川课题组合作在 Nature Cancer 上发表题为「ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion」的研究论文。


研究人员从 21 种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人具有的转录因子 ETV7，是驱动 CD8+ T 细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向 ETV7 显著增强 CAR-T 细胞的抗实体瘤的治疗效果。

图 3 相关研究（图源：[2]）

为了筛选临床病人中广泛存在的免疫逃逸关键因素，研究人员收集了 21 种不同肿瘤病人的样本。利用单细胞转录组数据与 ATAC-seq 数据进行多组学分析，并结合功能性筛选，从众多转录因子中鉴定出 ETV7。此外，构建了基因编辑小鼠模型，对小鼠体内的 ETV7 基因进行敲除或过表达操作，同时设立正常小鼠作为对照，以便在体内深入研究 ETV7 的功能及作用机制。在细胞实验方面，培养多种肿瘤细胞系和免疫细胞系，通过基因转染、RNA 干扰等技术改变 ETV7 的表达水平，观察 CD8+ T 细胞的功能变化 。


研究明确了 ETV7 对 CD8+ T 细胞抗病毒和抗肿瘤功效的显著限制作用。在抗病毒实验中，感染病毒的小鼠模型里，高表达 ETV7 的实验组小鼠体内病毒持续存在的时间大幅延长，病毒载量显著高于对照组，且机体炎症反应更强烈，表明 CD8+ T 细胞的抗病毒能力因 ETV7 而严重受损。在抗肿瘤研究中，将肿瘤细胞接种到小鼠体内，当 ETV7 表达上调时，肿瘤生长迅速，体积明显增大，小鼠生存周期明显缩短，这充分说明 ETV7 极大地削弱了 CD8+ T 细胞抑制肿瘤的能力。


从分子机制角度深入探究，ETV7 在 CD8+ T 细胞命运决定中充当着中枢转录调节因子的关键角色。在 CD8+ T 细胞分化过程中，ETV7 逐渐增强与 7 个耗竭基因（如 CTLA4、TOX 等）和 4 个记忆基因（如 TCF7 等）的结合与转录调控。正常情况下，初始 CD8+ T 细胞受抗原刺激后，会朝着效应细胞和记忆细胞方向分化，从而发挥抗病毒和抗肿瘤作用。


然而，ETV7 通过结合并调控这些关键基因，打破了正常的分化平衡，使 CD8+ T 细胞的命运从记忆分化转向终末耗竭。处于耗竭状态的 CD8+ T 细胞，表面抑制性受体表达水平大幅升高，细胞毒性功能严重受损，增殖能力急剧下降，严重影响其抗病毒和抗肿瘤能力。


总之，本研究成功揭示了 ETV7 在限制 CD8+ T 细胞抗病毒和抗肿瘤功效方面的关键作用及其详细机制，为深入理解免疫系统与病毒、肿瘤之间的相互作用提供了全新视角，也为开发基于调节 ETV7 或相关信号通路的免疫治疗策略提供了坚实的理论依据和极具潜力的靶点。

图 4.   靶向 ETV7 有效增强 CAR-T 杀伤实体瘤的效率（图源：[2]）

参考文献
[1] Zhang, Yuanyuan et al. Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 30.[2] Cheng, Jie et al. ETV7 limits the antiviral and antitumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate toward exhaustion. Nature cancer. 2025 Jan 13.

图片来源：图虫创意首发：丁香学术
感谢网友投稿51吃瓜来源，若有侵权，联系51吃瓜