《细胞发现》：中国科学家发现新的阿尔茨海默病相关致病分子，可由缺氧诱导

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对于痴呆症来说，现有的研究成果认为，在认知缺陷出现之前，大脑已经发生了β淀粉样蛋白（Aβ）聚集，而目前抑制Aβ形成或消除毒性Aβ药物的临床效果十分有限，说明可能存在未发现的致病因子。


近日，来自中国科学院上海高等研究院的张旭（现任职于广东省智能科学与技术研究院）和复旦大学附属华山医院毛颖团队发现，人类DNA损伤诱导转录因子4样（DDIT4L）基因内含子保留蛋白（DIR）与认知障碍和Aβ形成有关。


大脑缺氧也被认为是阿尔茨海默病（AD）的风险因素。研究发现，缺氧会诱导AD患者DIR表达显著升高。使小鼠表达DIR，可以观察到小鼠海马Aβ和ptau水平升高，并出现认知功能障碍，抑制DIR与其他蛋白相互作用可以改善小鼠认知。


研究发表在《细胞发现》杂志上。

研究团队发现，在AD患者中，缺氧会诱导人类DDIT4L异常剪接，从而产生DIR。AD患者脑组织中DIR RNA水平显著高于正常受试者，此外，DIR在血液中的浓度很高，并且主要与海马中的Aβ共定位。


研究人员构建了可以表达DIR的小鼠模型，观察到模型小鼠的海马齿状回、CA1和CA3区域以及一些皮质和丘脑神经元中表达DIR。缺氧条件（8%氧气暴露8小时）下，模型小鼠海马中的DIR表达还会进一步升高。


模型小鼠的体重与野生型小鼠没有明显差异，旷场测试的表现也十分正常。但是，模型小鼠海马的Aβ和ptau表达上调，并且可以观察到DIR与Aβ和ptau部分共定位。


研究人员测试了模型小鼠的其他认知功能。水迷宫实验结果显示，与野生型小鼠相比，模型小鼠找到平台所需的时间更长，学习能力和空间记忆能力受损。


在转染的HEK293细胞中，可以观察到DIR与Aβ之间的相互作用，但是DIR并不会直接与Aβ结合。进一步观察显示，DIR可以与人凝溶胶蛋白结合，产生免疫沉淀。

DIR在AD患者和模型小鼠中的表达和作用

我们已知，凝溶胶蛋白与Aβ相互作用，并将其运输至循环系统。在细胞实验中，Aβ42以剂量依赖性增强DIR与凝溶胶蛋白结合，荧光染色实验表明，DIR与凝溶胶蛋白结合加速了Aβ形成，说明DIR可能通过凝溶胶蛋白在神经退行性疾病中发挥作用。抑制DIR与凝溶胶蛋白结合，可以改善模型小鼠的认知能力。


免疫沉淀结果显示，DIR可以与海马神经元的GluA1发生结合。抑制DIR与GluA1结合，可以逆转模型小鼠的认知受损，但是对其他的AD模型小鼠没有改善作用，模型小鼠海马中的Aβ和ptau表达也没有发生变化，说明认知改善与Aβ或ptau的积累没有直接关系。


GluA1是兴奋性神经递质（AMPA）受体的亚单位，抑制DIR与GluA1结合的认知改善可能是通过影响突触功能和神经可塑性实现的。


最后，研究人员利用抗DIR单克隆抗体（mAb）治疗模型小鼠，发现mAb可以通过血脑屏障，减少DIR与凝溶胶蛋白或GluA1相互作用，改善小鼠的认知障碍。


总的来说，研究发现了一种新的AD致病分子DIR，缺氧会进一步增强DIR表达。老年人常见脑血管硬化等导致缺氧的病理状况，可能会促进DIR表达，并进一步促进Aβ积累。DIR有望成为痴呆症的潜在治疗靶点。


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参考文献：

本文作者丨王雪宁

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缺氧？是人脑内循环不畅、是输出还是输入出现了故障？如果都正常、那血氧度绝对也是正常的。缺氧只是一种现象、要找正矛盾的重点，方可解决矛盾的结点。