《细胞》：发现新型有害突变，西湖大学团队揭示肿瘤发生发展的新机制

▎药明康德内容团队编辑  

2025年2月13日，顶尖学术期刊《细胞》在线报道了西湖大学谢琦团队、窦岩梅团队以及浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪团队合作发表的一项研究成果。研究团队在系统梳理了人类泛癌基因组突变后，鉴定出一类在抑癌基因中高发的同义突变，由此揭示了一种全新的肿瘤发生发展的调控机制。值得一提的是，相关发现还可以作为抗癌药PARP抑制剂（PARPi）用药的新型标志物，为肿瘤的精准医疗和靶向用药提供了新思路。

基因的同义突变，指的是编码区DNA上的一个碱基发生了改变，但根据遗传密码子的编码规律，这个点突变并没有改变氨基酸，因此不会影响最终的蛋白质序列。正因为如此，长期以来，同义突变被认为是无害的、中性的。癌细胞在肿瘤形成过程中会积累大量突变，包括看似无害的同义突变。然而，近年的一些新研究正在推翻过去对同义突变的认识。
在这项工作中，研究团队探索了同义突变与表观转录组的关系，重点关注了一种名为mRNA m6A的转录后修饰。因为RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰可以影响RNA的稳定性、剪接、翻译和转运等过程，根据近年的研究，多种癌症类型中广泛存在m6A修饰机制的失调，提示m6A修饰在肿瘤的发生发展中发挥关键作用。
为此，研究团队整合了人类癌症体细胞突变数据库COSMIC和癌症基因组图谱TCGA，并收集整理了最新的人类m6A修饰数据库，基于严格的筛选过滤标准，最终确定了可能扰乱m6A修饰模式的12849个突变。研究人员称之为m6A干扰突变（m6A-DM）。
这些突变又可进一步分为同义突变（sm6A-DM）和错义突变（mm6A-DM）。引人关注的是，同义突变富集在CDKN2A、BRCA2等抑癌基因中。

▲m6A-DM的鉴定流程与基因分布特征（图片来源：研究团队提供）
随后，研究人员利用表观转录组编辑技术验证了在特定的sm6A-DM位点操纵m6A水平对mRNA的直接影响。研究人员同时采用了实验室前期开发的dCasRx定点甲基化编辑系统和碱基定点敲入系统两种调控手段，分别在表观转录组修饰水平和基因组原位水平对高度关联的肿瘤类型细胞进行调控，显示相关位点的m6A修饰水平与对应基因转录本的丰度呈正相关。
也就是说，当相关位点发生这类同义突变后，会扰乱mRNA的m6A修饰，从而减弱mRNA的稳定性，进而导致相应基因的mRNA及蛋白质表达水平改变。▲m6A-DM对mRNA稳定性的显著影响（图片来源：研究团队提供）
此外，动物实验结果显示，将CDKN2A sm6A-DM导入癌细胞后，在导致CDKN2A转录本以及蛋白水平丰度的显著下调后，癌细胞分裂周期加速，从而增强了肿瘤细胞增殖以及在小鼠体内的成瘤速度，大大增加了该肿瘤的恶性程度。
针对BRCA2的sm6A-DM则会使肿瘤细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂更为敏感。PARP抑制剂是根据协同致死原理研发的靶向抗癌药，即利用两个非致死性突变基因同时发生引起细胞死亡。临床上已经批准了PARP抑制剂用于BRCA1和BRCA2缺陷的肿瘤治疗。在此次实验中，研究团队进一步检测了FDA批准的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）对于具备BRCA2 sm6A-DM的肿瘤细胞的治疗效果。结果表明具有BRCA2 sm6A-DM突变的肿瘤细胞对奥拉帕利治疗更为敏感，对于具有相关突变的荷瘤小鼠采用奥拉帕利治疗，也有更好地抑制肿瘤生长的效果，提示该同义突变可能可以作为PARP抑制剂用药的新型标志物。

▲同义突变sm6A-DM在肿瘤发生发展过程中扮演的角色（图片来源：参考资料[1]）
研究作者总结说，该研究鉴定并表征了一类基因组同义突变——sm6A-DM。这些突变能破坏相应mRNA上的m6A修饰，导致基因表达的潜在失调，为肿瘤发生和发展的机制提供了新的见解。此外，sm6A-DM的发现拓展了分子生物学的中心法则，揭示出一个先前未被重视的维度，即DNA突变可以直接决定mRNA的修饰模式。研究结果表明，基因突变与表观转录组变化之间存在着深刻的联系，这可能对各种疾病的诊断和治疗策略产生重要影响。

西湖实验室研究员谢琦博士、窦岩梅博士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪博士为本研究的共同通讯作者。西湖实验室助理研究员蓝一恒、西湖大学生命科学学院博士生夏真和浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生邵奇哲为本文的共同第一作者。
西湖实验室研究员谢琦课题组一直从事肿瘤的靶向和免疫治疗研究，取得了一系列的研究成果，近年发表在Cell、Nature Biomedical Engineering、Cancer Discovery、Immunity等国际著名杂志上。详情见实验室主页：https://xieqi.lab.westlake.edu.cn/。欢迎优秀人才加入研究团队推动相关课题。有意者可以联系谢琦博士（xieqi@westlake.edu.cn）。


参考资料：[1] Yiheng Lan et al.,. Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6 A-dependent mRNA metabolism. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.026本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。


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